ASTROM通信バックナンバー

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2022.10.15

【最近のウォーニングレター】ASTROM通信<252号>

 こんにちは。

ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

 

あっという間に日が暮れてしまうようになってきましたが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか?

 

さて今回も、アメリカ食品医薬品局(FDA)がアメリカ国内の製薬会社向けに出したウォーニングレター2

を見ていきたいと思います。

FDAがどのような点を問題視して指摘しているかをご確認いただければ幸いです。

 

 

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最近のウォーニングレターの概要

注:文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言及び具体的な社名・品名等です。

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CMS#622546

2021105日~1019日のミズーリ州の製造所の査察でみつかった医薬品製造の重大なCGMP違反に

ついて発した2022523日付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。

 

●指摘1

貴社は、成分、医薬品の容器、蓋、中間材料、ラベル、医薬品が、同一性、濃度、品質、純度の標準に

従っていることを保証するために、科学的に理にかなった適切な規格、標準、サンプリング計画、試験

手順を含む試験管理を設計し制定することを怠った。(21 CFR 211.160(b))

<指摘1詳細>

貴社の試験のサンプル計画と試験方法は科学的に理にかなっていなかった。貴社は貴社の精製水システム

の品質を示さないサンプルを収集した。貴社の精製水システムの水は、貴社の局所用のOTC医薬品の製剤

に使用されている。特に、査察中に提出された貴社の精製水システムのモニタリング手順は収集する

サンプリングの数、場所、頻度について説明されていない。貴社は我々査察官に、通常、成分XXの近く

の単一の場所から、精製水システムXXのサンプルを採取すると述べた。サンプリングの頻度と、ユース

ポイントを含まないサンプリング場所は、システムのばらつきを迅速に検知するために実質的なデータ

を提供するのに適切でない。

さらに、水の分析に使用されている貴社の微生物試験は不十分である。貴社は、貴社の試験方法が貴社の

医薬品への意図した使用を考慮して水の品質を判断するために適切であると示さなかった。また、貴社に

は、貴社の精製水システム内のセパシア菌の存在を検出するための適切な限界値、所定の試験またはバリ

デートされた方法に欠けていた。貴社の微生物試験は、貴社の精製水システムが使用目的に合っていると

保証するには不十分である。

さらに、貴社の精製水システムから収集したサンプルを使ったFDAの分析は、複数の微生物総数の試験で、

数えきれない微生物数の結果を得た。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ:

・貴社の精製水システムの設計、管理、メンテナンスの包括的で独立したアセスメント

・適切な精製水システムを設置して運用するための徹底的な改善計画

 改善されたシステムがXX水に関するUSP(アメリカ薬局方)モノグラフの規格と適切な微生物の限界値を

 順守した水を一貫して製造すること保証するための、安定した継続的な管理、メンテナンス、モニタ

 リングプログラムを含めよ。

・みつかった精製水システムの不具合が、現在アメリカに流通中、または、使用期限内の、全ての医薬品

 のロットの品質に与える潜在的な影響に対処した詳細なリスクアセスメント

・改善されたシステムが、XX水に関するUSPモノグラフの規格と適切な微生物の限界値を順守した水を

 一貫して製造することを保証する、継続的な管理、メンテナンス、モニタリングのための貴社のプロ

 グラムを管理する手順

・貴社により製造される医薬品の各ロットにXX水を使用する妥当性を保証するために、XX水の定期的な

 微生物試験を規定した、貴社の精製水システムのモニタリングのための手順

・貴社の精製水システムとその部品の図

 精製水システムの全てのユースポイント(POU)、それらの位置と試験の頻度のリストを含めよ。

・貴社の精製水システムで使用されている総菌数と好ましくない微生物に関する現在のアクション/

 アラートの限界値

貴社のXX水が、貴社で製造される各製品の使用目的を考慮して、総菌数の限界に関し適切に厳格である

ことを保証せよ。

 

●指摘2

貴社は、そのロットが既に出荷されたかどうかに関わらず、ロットやその成分の、説明のつかない規格と

の不一致や不具合を徹底的に調査することを怠った。(21 CFR 211.192)

<指摘2詳細>

貴社の品質部門(QU)は、貴社の発泡性水無し手の除菌用ローションのLot#713588魚のような臭い

に関して受け取った苦情の適切な調査の実施を怠った。貴社の調査は、“倉庫の在庫をチェックし、顧客

が苦情を言った臭いに気が付いた。在庫は貯蔵品から取り除かれた。”と述べた。貴社は、“問題の製品

の臭いを軽減するために”、古い製品の一部を新しいロットに再加工することを判断した。

我々査察官は、この製品に関する規格として、“アルコール/無臭と示された分析証明書(COA)を収集

した。この苦情は、販売された医薬品の嫌な臭いについて述べているので、貴社のQU21 CFR 211.198

従ってこの苦情の徹底的な調査を行うべきだった。代りに、貴社の生産管理は、非常に限定的な調査を

実施した。この苦情に関する解決策は、従業員が“XX水を大桶に入れる前に、XXタンクを洗浄すること

を確実にすることだった。調査は、XX水が臭いの原因であったことを示したが、貴社は、どうして製剤

の水に嫌な臭いがあるのかについて対処するのを怠った。さらに、貴社の調査は、再発を防ぐための

有意義な是正処置・予防処置(CAPA)に欠けていた。

不十分な調査は、根本原因の不特定、効果のないCAPA、安全て有効な製品を製造する能力を損なう問題

の再発につながりかねない。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ:

・逸脱、不一致、苦情、規格外(OOS)の結果、不具合の調査に関する貴社のシステム全体の包括的で独立

 したアセスメント

 このシステムを改善するための詳細なアクションプランを提供せよ。貴社のアクションプランは、

 これに限定されないが、調査能力、調査の範囲の決定、根本原因の評価、CAPAの効果、品質部門の

 監督、文書化された手順の大幅な改善を含むべきである。調査の全ての段階が適切に実施されている

 かをどのように保証するかについても検討せよ。

・独立したアセスメントと貴社のCAPAプログラムの改善計画

 プログラムが根本原因の効果的な分析を含み、CAPAの効果を保証し、調査の傾向を分析し、必要に

 応じてCAPAプログラムを改善し、品質部門の最終の判断を実装し、それが経営陣によって完全に

 サポートされているかどうかを評価したレポートを提出せよ。

QUが効果的に機能するための権限とリソースが与えられていることを保証するための包括的なアセス

 メントと改善計画

 アセスメントにはこれに限定されないが、以下のことも含むべきである:

○貴社で使用されている手順が安定していて適切かどうかの判断

○適切な手順の遵守を評価するための、貴社の作業全体のQUの監督に関する規定

QUのロットの処遇の判定前の、各ロット及びそれに関連する情報の完全で最終的なレビュ

○調査の監督と承認と、全ての製品の同一性、濃度、品質、純度を保証するための、QUのその他の業

務の遂行

 

●指摘3

貴社は、好ましくない微生物が含まれていないことが求められている医薬品の各ロットについて、

必要に応じてラボの適切な試験を実施することを怠った。(21 CFR 211.165(b))

<指摘3詳細>

貴社は、重要な微生物の属性(例:総菌数、好ましくない微生物がいないこと)に関する適切な試験を実施

せず、医薬品をリリースした。リリース前に各ロットの試験をしなかったので、貴社は全ての医薬品のロ

ットは、使用目的の観点で有害な微生物の汚染がないという科学的証拠を持っていなかった。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ:

・ロットの処遇を判断する前に、貴社の製品の各ロットを分析するために使用されている試験方法を含む

化学及び微生物の規格のリスト

・この文書の日付時点で使用有効期限内にある、アメリカに出荷された医薬品の全てのロットの品質を

判断するために、保管サンプルの化学及び微生物の全ての試験を実施するためのアクションプラン

とタイムライン

・各ロットの保管サンプルの試験から得られた全ての結果のサマリ

 もし、それらの試験で医薬品の基準以下の品質が明らかになった場合、顧客への通知や製品の回収な

どの迅速な是正処置をとること。

・貴社の試験の業務、手順、方法、装置、文書、分析者の能力の包括的で独立したアセスメント

 このレビュに基づき、貴社の試験システムを改善するための詳細な計画と、その効果の評価を提出せよ。

 

●指摘4

貴社は、公的またはその他の制定された要件を超えて、製品の安全性、同一性、濃度、品質、純度を変え

る誤動作や汚染を防ぐために適切な間隔で装置や器具を洗浄、維持、また医薬品の性質により必要に応じ

て、消毒・滅菌することを怠った。(21 CFR 211.67(a))

<指摘4詳細>

貴社は、貴社の洗浄及び消毒の手順が、貴社の局所用OTC医薬品だけでなく家庭用の洗剤を製造するため

に共有されている装置から汚染を除去するために適切であると示すことを怠った。貴社は装置の洗浄方法

をバリデートしていなかったが、貴社は、貴社の施設で、風呂用洗剤XXを含む多数の洗剤を製造するた

めに使用しているのと同じ装置を使って局所用OTC医薬品を製造することを続けた。

この洗剤には、“注意:刺激性”と、”敏感肌の方は、家庭用ゴム手袋をしてください“と述べたラ

ベルが貼付されている。

工業用のグレードの洗浄製品を製造するために使用しているのと同じ装置を使って医薬品の製造を続ける

ことは、CGMPとして受け入れられない。さらに、これらの製品の潜在的な毒性は、交叉汚染や原材料の

取り違えの逸脱が発生した場合に、リスクを増大させる。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ:

・交叉汚染の危険の範囲を評価するための、洗浄の効果の包括的で独立した回顧的アセスメント

 残留物の特定、不十分に洗浄されていた可能性のあるその他の製造装置、交叉汚染された製品が販売の

 ためにリリースされたかどうかのアセスメントを含めよ。アセスメントは、洗浄手順や実務の不備を

 特定し、複数製品を製造するのに使用されている製造装置を網羅すべきである。

・洗浄と消毒の手順と実務の適切な改善、完了までのタイムラインを含む、貴社の洗浄・消毒プログラム

 の回顧的なアセスメントに基づくCAPAの計画

 装置の洗浄と消毒のライフサイクル管理に関する貴社の手順の脆弱性の詳細を提出せよ。洗浄効果の

 増大、非医薬品製造からの医薬品製造の分離、全ての製品と装置に関する適切な洗浄と消毒の実施の

 継続的な検証の改善、その他全ての必要とされる改善を含む、貴社の洗浄プログラムの改善について

 述べよ。

・貴社の医薬品製造作業におけるワーストケースとして特定された条件を取り入れることに特に重点を

 置いた洗浄バリデーションプログラムへの適切な改善

 改善には、これに限定されないが、以下の全てのワーストケースの特定と評価を含むべきである:

 〇より高い毒性を持つ医薬品

 〇より高い有効性を持つ医薬品

 〇洗浄溶液の中でより低い溶解度の医薬品

 〇洗浄を難しくする特性を持った医薬品

 〇洗浄を最も難しくする拭き取り場所

 〇洗浄前の最大保持時間

 さらに、新しい製造装置や新しい製品を導入する前に、貴社の変更管理システムでとられるべき手順を

 述べよ。

・製品、工程、装置の洗浄手順の検証とバリデーションのための適切なプログラムが実施されていること

 を保証する最新の標準操作手順(SOP)のサマリ

 

●指摘5

貴社は、医薬品の各成分の同一性を検証するために少なくとも1つの試験を実施することを怠った。

(21 CFR 211.84(d)(1))

<指摘5詳細>

貴社は、貴社の医薬品を製造するために使用される入荷した成分の適切な同一性試験が不足していた。

例えば貴社は、クエン酸とカルボマーの医薬品の成分の各ロットに関し、少なくとも1つの特定の同一性

試験が実施されたことを保証することができなかった。さらに、グリセリンとエチルアルコールの成分の

貴社の同一性試験の方法は、毒性化学物質であるジエチレングリコールとメタノールをそれぞれ検出する

のに不十分であった。

同一性に関する、入荷した成分の各ロットの不十分な分析により、貴社は、入荷した成分は医薬品の製造

に使用するために適切な品質であることを保証するのを怠った。

貴社は、グリセリンを含む複数の医薬品を製造している。DEGで汚染されたグリセリンの使用は、世界中

の人にさまざまな致命的な中毒事件をもたらしてきた。

グリセリンを含む医薬品を製造する際にCGMP要件を満たすための助けとして、

FDAのガイダンス文書Testing of Glycerin for Diethylene Glycolを見よ。

貴社は、エタノールを含む複数の医薬品も製造している。メタノールで汚染されたエタノールの使用は、

世界中の人にさまざまな致命的な中毒事件をもたらしてきた。

エタノールを含む医薬品を製造する際にCGMP要件を満たすための助けとして、

FDAのガイダンス文書Policy for Testing of Alcohol(Ethanol) and Isopropyl Alcohol for Methanol, Including During the Public Health Emergency(COVID-19)

を見よ。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ:

・製造に使用するために入荷した成分の各ロットの試験とリリースに使っている化学及び微生物の品質

 管理の規格

・同一性、濃度、品質、純度に関する適切な全ての規格への一致に関して、成分の各ロットをいかに試験

 するつもりかの記述

 もし成分の各ロットの濃度、品質、純度の試験をする代わりに貴社の供給者のCOAから得た結果を受け

 入れるつもりならば、初期のバリデーションと定期的な再バリデーションを通じて、貴社の供給者の

 結果の信頼性をいかに確実に証明するつもりか明記せよ。さらに、入荷した成分の各ロットについて、

 少なくとも1つの特定の同一性試験を常に実施するという約束を含めよ。

・成分の各製造業者から得たCOAの信頼性を評価するための、全ての成分の試験から得た結果のサマリ

 このCOAのバリデーションプログラムについて述べた貴社のSOPを含めよ。

・貴社が製造する医薬品を試験する契約設備の適格性評価と監督に関する貴社のプログラムのサマリ

・貴社の医薬品を製造するために使用されているグリセリンの全てのロットの保管サンプル内のジエチ

 レングリコール(DEG)とエチレングリコール(EG)に関する試験の結果

・グリセリンを含み、アメリカ市場内にある使用期限内の医薬品の完全なリスクアセスメント

 迅速な是正処置と予防処置をとること。また、貴社の供給者の適切な選択、サプライチェインの継続的

 な精査、入荷したロットの適切な管理を保証するための今後のアクションの詳細を記述せよ。

 

●未承認新薬と虚偽表示の違反

省略

 

CGMPコンサルタントの推奨

貴社で確認した違反の性質に基づき、我々は、CGMPの要件を満たすように貴社を支援するためにコンサル

タントを雇うことを強く勧める。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を

軽減するものではない。貴社の経営陣には、継続的なCGMP順守を保証するために、全ての不備とシステム

の欠陥を解決する責任が残る。

 

●好ましくない微生物

セパシア菌群と非滅菌の水性医薬品のその他の好ましくない微生物の汚染の重要性に関する更なる情報

について、2021FDA77日に掲載されたFDAの勧告通知を見よ。

 

●結論

この文書で挙げた違反は、貴社の施設に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、違反を調査

し、原因を判断し、再発やその他の違反の発生を防止する責任がある。

全ての違反を速やかに是正せよ。この問題への即座の適切な対処の不履行は、制限のない差し押さえ、

強制命令を含む、さらなる通知のない制限または法的なアクションにつながるかもしれない。未解決の

違反は、他の連邦機関の契約授与も妨げるかもしれない。

違反への対処の不履行は、FDAの輸出証明の発行の差し控えにもつながるかもしれない。全ての違反に

完全に対応がされ、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の医薬品製造業者としての

新しい申請やリストの補完の承認を保留するだろう。我々は、貴社が全ての違反に対する是正処置を完了

したことを確認するために再査察を行うかもしれない。

 

出典:https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/aire-master-america-inc-622546-05232022

 

 

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CMS#620779

202167日~820 日のテキサス州の製造所の査察でみつかった医薬品製造の重大なCGMP違反について

発した2022610日付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。

 

●指摘1

貴社は、そのロットが既に出荷されたかどうかに関わらず、ロットやその成分の、説明のつかない規格と

の不一致や不具合を徹底的に調査することを怠った。(21 CFR 211.192)

<指摘1詳細>

貴社は、医薬品の成分と医薬品の両方の規格外(OOS)の結果を適切に調査することを怠った。

貴社は、限定的で不十分な調査に基づき、微生物のOOSの結果を無効化した。例えば、貴社は、XXXX

を含む、いくつかの水性ベースの医薬品内にセパシア菌群(BCC)が検知されたとき、追加サンプルの試験

を実施し、その後の合格の結果に基づきロットをリリースした。

20189月から201910月にわたるこれらのOOSの結果についての貴社の調査は、一貫して、装置の

不適切な洗浄に言及した。しかし、根本原因は不明なままである。貴社は、BCC汚染の再発を防ぐために

適切な是正処置・予防処置(CAPA)を適切に実施することも怠った。

さらにXXXXに関し、貴社は、再試験の合格の結果は製品の防腐剤の有効性の証明であると結論づけた。

貴社の結論は不適切である。USP(アメリカ薬局方)<51>によると、抗菌防腐剤は、GMPの補助のために使用

されたり、非滅菌医薬品の生存可能な微生物の個体数を減らすためだけに使用したりすべきでない。研究

結果は、初期の試験中に微生物が回収されなかったとしても、一部の医薬品の有効期間が過ぎた時点で

BCCは保存状態に適合し、急速に増殖することを示している。初期のリリース試験の結果は、重要な品質

管理情報を提供するが、それらの試験結果で特定のロットの微生物品質を完全に理解したり、安定性を

予測したりできない可能性がある。

さらに汚染はシステム内に均一に分布していない可能性があり、サンプルは、ロットの他の個々の

ユニットに存在するかもしれない汚染のタイプやレベルを表していない可能性がある。従って、合理的な

科学的正当性と原因とする試験のエラーを明確に立証するエビデンスもなしに、再試験の合格が最初の

OOSの結果を無効化するには十分ではない。さらにデータがシステムや工程の問題を示している場合、

タイムリーな調査が不可欠である。

不適切な調査の追加の例には以下のものがある:

・貴社の新旧の精製水システムXXの微生物の限界外の複数の結果の徹底的な調査の不具合

 貴社は、BCC汚染の有害なパタンが201911月から20215月の間に発見された際、潜在的な根本

 原因に適切に対処することも怠った。この期間中に多数の水性ベースの医薬品が製造され、リリース

 された。

・微生物汚染の調査を、他の影響を受けている可能性のある製品に拡大することの不履行

 例えば、202133日、311日、427日にチューブフィラーXXから採取した綿棒サンプル内に

 BCCが検出された際、調査は、BCCが検出された前後に製造された医薬品の評価を含まなかった。

・安定性試験中にOOSの結果が得られた際の調査の開始の不履行

 例えば、スルファセタミドナトリウム(10%)と硫黄(5%)の洗顔クリームのロット19FP1146 18ヶ月の

 安定性試験のOOSの分析結果や、尿素クリーム40%のロットFP697の複数の安定性試験のOOSの粘度の

 結果に対して、調査が開始されなかった。貴社は、安定性の不具合に迅速に対処し、ラベルに表示

 された使用期間中、販売された全てのロットが品質特性を維持することを保証するための適切な改善

 アクションをとることを怠った。

貴社の回答は不十分である。例えば貴社は、使用期限内にありFDA調査者により指摘された特定の医薬品

のロットの保管サンプルについてのみ、査察後にBCCの試験を実施した。貴社は、安定性サンプルの化学

試験の不具合や水の微生物汚染の不具合に対処すること怠り、システム的な是正処置・予防処置(CAPA)

実施することも怠った。

貴社の対応は、調査がタイムリーに実施され、包括的に潜在的な根本原因が調査され、同じ製品の他の

ロットや特定の不具合や不一致に関連している可能性のある他の製品に調査を広げることを怠った。

不具合、規格外、傾向外、その他の予期しない化学試験の結果と調査の文書化の取り扱いについての

更なる情報はFDAのガイダンス文書Investigating Out-of-Specification(OOS) Test Results for Pharmaceutical Production

を見よ。

非滅菌の水性医薬品のBCC及びその他の好ましくない汚染の重大性に関する更なる情報については、

202177日のFDAの勧告通知を見よ。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ:

・以下のことを含む微生物汚染がある販売された医薬品によりもたらされる危険に対する詳細なリスク

 アセスメント:

 〇過去3年の微生物汚染に関連していた可能性のある精製水システムの不具合、ロットの不具合、

  不合格のロット、返品された医薬品、苦情、逸脱の回顧的な独立したレビュ

 〇使用期限内にある、水が調合された医薬品の全てのロットの品質を判断するための、保管サンプル

  の完全な微生物試験

  各ロットの試験は、この文書の30日以内に完了させるべきで、微生物の総数と、BCCに限定され

  ないが、総数やBCCを含む好ましくない微生物を検知するためのバイオバーデンの特定を含める

  べきである。

  試験結果やリスクアセスメントが貴社の医薬品の基準以下の品質を示した場合、顧客への通知や

  製品の回収などの迅速な是正処置をとること。

・全てのOOS(無効化されたOOS、工程内のOOS、リリース/安定性試験を含む)の結果の回顧的で独立した

 レビュと、各OOSに関する以下のことを含む分析で発見したことをまとめたレポート:

 〇無効化されたOOSの結果に関連する科学的な正当化の理由とエビデンスが、決定的または不確定に

  試験のエラーが原因であることを証明しているかどうかの判断

 〇決定的に試験の根本原因を立証した調査に関し、論理的根拠を提出し、同じまたは類似の根本原因

  に対して脆弱な他の全ての試験方法が改善のために特定されていることを保証せよ。

 〇回顧的レビュで試験の根本原因が不確定または根本原因がないとわかった全てのOOSの結果について、

  製造(ロットの製造記録、製造ステップの妥当性、装置/設備の適合性、原材料のばらつき、工程の

  能力、逸脱の記録、苦情の履歴、ロットの不具合の履歴)の徹底的なレビュを含めよ。各調査に関し、

  製造の潜在的な根本原因と、製造作業の改善のサマリを提出せよ。

・貴社のOOSの結果の調査システムの包括的なレビュと改善計画

 CAPAは、これに限定されないが、以下のことへの対処を含むべきである:

  〇試験の調査の品質部門の監督

 〇有害な試験管理の傾向の特定

 〇試験のばらつきの原因の解決

 〇試験の原因が決定的に特定できない場合は、製造の潜在的な原因の徹底的な調査に開始

 〇各調査の適切な範囲の決定とそのCAPA

 〇これら及びその他の改善を伴う、OOSの調査手順の改訂

 

●指摘2

貴社は、医薬品の製造、加工、包装または保管において、適切な設計と適切なサイズで、使用目的と洗浄

及びメンテナンスの作業を容易にするために適切に配置された機器を使用することを怠った。(21 CFR

211.63)

<指摘2詳細>

貴社の医薬品の製造に使用される精製水システムと製造装置は適切に設計され、洗浄され、メンテナンス

されていない。例えば:

・数日間、貴社の精製水システムの複数のユースポイント(POU)で収集された水のサンプルは、多すぎて

 数えきれない(TNTC)微生物数の結果をもたらした。

201911月~20211月に、貴社の以前の精製水システムXXXXのモニタリングと試験で、およそ

 101のサンプルでBCCを検出した。

・特にBCC20212月に設置された新しい精製水システムについて、7日にわたって同じPOUから

 採取された2つのサンプルから検出された。他の微生物も20212月から6月の間に、いくつかの

 POUの口で多数回検出された。このシステムで製造されたXX水は、システムが意図した通りに動作して

 いるという保証もなく、医薬品の製造に使用されてきた。

202133日、311日、323日、427日に、洗浄されたXXのチューブフィラーポンプXXと部品から

 採取された綿棒サンプルからBBCが見つかった。2021713日にホッパーXXから採取された綿棒サンプル

 から黄色ブドウ球菌が、また、2021525日にXXルームのホースから採取された綿棒サンプルから

 カビが見つかった。

201628日に洗浄された包装XXのフィラーノズルXXとホースから、また、2021719日にフィラー

 XXから採取された綿棒サンプル内でBBCが発見された。

貴社は回答の中で、新しい精製水システムの性能適格性評価のプロトコルが多くの面で不十分であること

を認め、新しいプロトコルを開発し実行する計画を共有した。貴社は、装置の微生物汚染に対処し、貴社

の製造装置の洗浄バリデーションを実施するために、貴社の製造手順を改訂するつもりであるとも述べた。

貴社の回答は適切ではない。貴社の医薬品の製造を始める前に適切なシステムと手順が整っていることを

保証するのは貴社の責任である。貴社の回答は、貴社の精製水システムXXの設計、管理、メンテナンス

を徹底的に改善するためのリスクアセスメントを含んでいなかった。貴社は、装置の洗浄バリデーション

の完了に関するタイムラインを提出しなかった。我々は、好ましくない微生物の持続的な発見により、

貴社の精製水システムと装置の設計、管理、洗浄、メンテナンスについて未だに懸念している。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ:

・貴社の精製水システムの設計、管理、メンテナンスの包括的で独立したアセスメント

・適切な精製水システムを設置して運用するための徹底的な改善の計画

 改善されたシステムがXX水に関するUSPモノグラフの規格と適切な微生物の限界を順守した水を一貫

 して製造することを保証するための、安定して継続的な管理、メンテナンス、モニタリングプログラム

 を含めよ。流れない、または、水のたまり場が存在する可能性のあるエリアを最小化するように適切に

 設定されていることを保証するために、貴社のシステムのアセスメントを含めよ。

 適切な化学及び微生物の許容限度を伴った、貴社の洗浄手順の妥当性のレビュ

 また、製品、工程、装置のための洗浄手順の検証とバリデーションに関する適切なプログラムが実施

 されていることを保証する、改訂されたSOPの概要も含めよ。

・貴社の医薬品製造作業におけるワーストケースとして特定された条件を取り入れることに特に重点を

 置いた洗浄バリデーションプログラムへの適切な改善

 改善には、これに限定されないが、以下の全てのワーストケースの特定と評価を含むべきである:

 〇より高い毒性を持つ医薬品

 〇より高い有効性を持つ医薬品

 〇洗浄溶液の中でより低い溶解度の医薬品

 〇洗浄を難しくする特性を持った医薬品

 〇洗浄を最も難しくする拭き取り場所

 〇装置に関連する微生物リスク、洗浄手順、洗浄前の最大保持時間

 さらに、新しい製造装置や新しい製品を導入する前に、貴社の変更管理システムでとられるべき手順を

 述べよ。

・全ての微生物の危険の詳細で徹底的なレビュと、設計と管理への改善を述べたCAPAの計画も伴った、

 貴社の製造作業の設計と管理の包括的で独立したアセスメント

 

●指摘3

貴社の品質管理部門は、製造された医薬品がCGMPに従い、同一性、濃度、品質、純度に関して制定された

規格を満たすことを保証する責任を果たすことを怠った。(21 CFR 211.22)

<指摘3詳細>

貴社の品質部門(QU)は、貴社の医薬品の製造に関する適切な監督を行っていなかった。例えば:

・規格を満たさない多数の医薬品がリリースされた。

・多数の非滅菌の水性医薬品について、制定された規格毎に要求されるBCCに関する試験が実施されな

 かった。

・ロットの製造記録は定着されておらず、再加工については遵守されなかった。

・微生物ノート、ログブック、BCC関連の微生物試験調査報告書(MLIRs)のようなCGMPの記録が欠落して

 いて、調査が開始されていなかった。

貴社のQUは、その権限・責任を果たす責任がある。さらに、作成、変更、加工、保持、アーカイブ、

検索、送信、データの保持期間終了後のデータの廃棄を含む、CGMPデータのライフサイクルを通じた

データ・インテグリティは重要である。

貴社は回答の中で、貴社の前の品質保証(QA)と研究開発(R&D)の幹部は経験が浅く、混乱と品質の不備を

生んだと述べた。貴社は、改訂された品質のマニュアル、手順、製品の規格を提出した。また貴社は、

MLIRsの欠落についての調査を開始し、欠落しているMLIRsに関連するリリースされた製品のリスク

アセスメントを実施すると約束した。

我々は貴社がハイドロキノンUSP4%クリームのロット21FP1731と、スルファセタミドナトリウム10%

ウォッシュのロット21FP1737, 21FP1728を含む、規格を満たさない使用期限内の全てのロットの回収を、

査察中に行ったことを知っている。また、貴社は、我々査察官によって指摘されたロット内のBCC

ついて、保管サンプルを試験したことも知っている。

貴社は、根本原因を特定し、CGMPの不備と製品品質(配送中のロットを含む)に関連するリスクの全ての

範囲と影響を評価することを怠ったので、貴社の回答は不十分である。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ:

・貴社のQUが効果的に機能するために権限とリソースを与えられていることを確実にするための、

 包括的で独立したアセスメントと改善計画

 アセスメントは、これに限定されないが、以下の情報を含むべきである:

 ○貴社で使用されている手順が安定していて適切かどうかの判断

 ○適切な手順の遵守を評価するための、貴社の作業全体のQUの監督に関する規定

 ○QUのロットの処遇の判定前の、各ロット及びそれに関連する情報の完全で最終的なレビュ

 ○調査の監督と承認と、全ての製品の同一性、濃度、品質、純度を保証するための、QUのその他の

  業務の遂行

 また、経営陣が、これに限定されないが、新たな製造/品質の問題に積極的に対処し、継続的な管理

 状態を保証するためのリソースのタイムリーな提供を含む品質保証と信頼可能な作業をいかに

 サポートするかについて述べよ。

・医薬品の再加工がいつ発生し、医薬品のロットが影響を受けたかを示すために、調査及びその他の

 CGMPの記録の包括的で独立したレビュの結果を提出せよ。このリストには、製品のロットがリリース

 されたか、それがまだ使用期限内にあるのかないのか、またリリースされ使用期限内であれば、製品

 品質への影響と患者への潜在的な危険のリスクアセスメントに注意すべきである。

 

●指摘4

貴社は、医薬品の安定性を評価し、適切な保管条件と使用期限を判断するために安定性試験の結果を

使用するために適切な文書化された試験プログラムを設計して制定し従うことを怠った。

(21 CFR 211.166(a))

<指摘4詳細>

貴社は適切な安定性プログラムを制定し、適切な使用期限を決定することを怠った。例えば:

・貴社のラベルに表示された使用期限は、査察中に提供された安定性データにより裏付けされていない。

 例えば、スルファセタミドナトリウム(10%)と硫黄(5%)の洗顔クリームについて、ラベルに表示されて

 いる使用期限は18ヶ月で、安定性試験に登録されている最初のロットは、18ヶ月の分析試験で不合格

 になった。

 査察中に提出された貴社の安定性のデータは、尿素クリーム40%について18ヶ月、硫化セレン2.25%

 シャンプーについて24ヶ月とラベル表示されている使用期間中に、複数の試験間隔で粘度が不合格を

 示した。

・再加工された医薬品は、貴社の安定性プログラムに登録されていなくて、ライフサイクルを通じて

 制定された規格に従っているという保証がない。

 貴社は回答で、裏付けデータに基づいて使用期限をレビュし改訂し、再加工されたロットが安定性

 プログラムに登録されるよう手順を改訂するという計画を述べた。

 貴社の回答は不十分である。例えば、使用期限がデータによって裏付けられていることを保証する

 ための計画されたレビュの範囲は、我々査察官により指摘されたロットのみに限定され、貴社により

 製造され販売された全ての製品を含まなかった。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ:

・貴社の安定性プログラムの妥当性を保証するために、包括的で独立したアセスメントと是正処置・

 予防処置(CAPA)の計画

 貴社の改訂された安定性プログラムはこれに限定されないが以下のことを含むべきである:

 〇安定性を示す方法

 〇出荷許可前の、市販の容器施栓システムの中の貴社の各製品の安定性の検証

 〇うたわれている品質保証期限が妥当かどうかを判断するために、各製品の代表的なロットが毎年

  プログラムに追加されていくような継続的なプログラム

 〇各ステーション(タイムポイント)で試験される特定の属性の詳細な定義

 〇全ての容器施栓システムを含む、貴社の全ての製品の使用期限

・貴社の改善された安定性プログラムのこれら及びのその他の要素を述べた全ての手順

・使用期限内の市場にさる再加工されたロットを含む、貴社の医薬品の全てのロットの安定性を評価

 するための包括的な計画

 

●未承認の新薬の違反

省略

 

●品質部門の権限

この文書内の重要な査察結果は、貴社のQUがその権限と責任を完全に果たしていないことを示している。

貴社は、QUに、その責任を果たし、一貫して製品品質を保証するために適切な権限と十分なリソースを

提供しなければならない。

 

●受託業者としての責任

医薬品はCGMPに従って製造されなければならない。FDAは、多数の医薬品製造業者は、製造設備、試験

機関、包装業者、ラベル貼付業者のような独立した受託業者を使用していることを認識している。FDA

は、受託業者を製造業者の延長とみなす。プロダクトオーナーとの契約に関わらず、貴社は貴社の医薬品

の品質に責任がある。貴社は、安全性、同一性、濃度、品質、純度を保証するために、医薬品がFD&C

Act 501(a)(2)(B)に従って製造されていることを保証する必要がある。

FDAのガイダンス文書:Contract Manufacturing Arrangements for Drugs : Quality Agreementsを見よ。

 

●データ・インテグリティの改善

貴社の品質システムは、貴社が製造する医薬品の安全性、有効性、品質を裏付けるデータの正確性と

完全性を適切に保証していない。CGMPに準拠したデータ・インテグリティの手順を制定し順守するための

ガイドとして、FDAのガイダンス文書Data Integrity and Compliance With Drug CGMPを見よ。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ:

・販売された医薬品のデータレビュの結果を含む、データ記録と報告の不正確な範囲の包括的な調査

 貴社のデータ・インテグリティの欠如の範囲と根本原因の詳細な記述を含めよ。

・見つかった不具合の貴社の医薬品の品質への潜在的な影響の現在のリスクアセスメント

 貴社のアセスメントには、データ・インテグリティの欠如の影響を受けた医薬品のリリースにより引き

 起こされる患者へのリスクの分析と、継続的な作業により引き起こされるリスクの分析を含めるべきで

 ある。

・貴社の全体的な是正処置・予防処置の計画の詳細を含む、貴社の経営戦略

 詳細の是正処置の計画は、微生物や分析データ、製造記録、FDAに提出される全てのデータを含む、

 貴社で生成される全てのデータの信頼性と完全性を貴社がどのように保証するつもりかを述べるべきで

 ある。

 

CGMPコンサルタントの推奨

貴社で確認した違反の性質に基づき、我々は、CGMPの要件を満たすように貴社を支援するために21 CFR

211.34に記載されている適格性のあるコンサルタントを雇うことを強く勧める。貴社のコンサルタント

の使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、継続的な

CGMP順守を保証するために、全ての不備とシステムの欠陥を解決する責任が残る。

 

●結論

この文書で挙げた違反は、貴社の施設に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、違反を調査

し、原因を判断し、再発やその他の違反の発生を防止する責任がある。

全ての違反を速やかに是正せよ。この問題への即座の適切な対処の不履行は、制限のない差し押さえ、

強制命令を含む、さらなる通知のない制限または法的なアクションにつながるかもしれない。未解決の

違反は、他の連邦機関の契約授与も妨げるかもしれない。

違反への対処の不履行は、FDAの輸出証明の発行の差し控えにもつながるかもしれない。全ての違反に

完全に対応がされ、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の医薬品製造業者としての

新しい申請やリストの補完の承認を保留するだろう。我々は、貴社が全ての違反に対する是正処置を

完了したことを確認するために再査察を行うかもしれない。

 

出典:https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/monarch-pcm-llc-620779-06102022

 

 

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

まとめ

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

いかがでしたでしょうか。

 

今回も

・手順の制定や遵守の不履行

OOSなどの不具合の調査の不履行

・リリース前の試験の不履行

・安定性試験の不備

・洗浄の不備

等、いつもウォーニングレターで指摘される内容ばかりでしたが、それだけありふれたことを徹底

するのが難しいということなのだと思いました。

 

☆次回は、11/1(火)に配信させていただきます。

 

 

◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇

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hashimoto@e-pros.co.jp

 

【発行責任者】

株式会社プロス

ASTROM通信』担当 橋本奈央子

2022.10.01

【最近のウォーニングレター】ASTROM通信<251号>

 こんにちは。

ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

 

さわやかな季節になってきましたが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか。

 

さて今回も、アメリカ食品医薬品局(FDA)がアメリカ国内の製薬会社向けに出したウォーニングレター

2件を見ていきたいと思います。

FDAがどのような点を問題視して指摘しているかをご確認いただければ幸いです。

 

 

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

最近のウォーニングレターの概要  

注:文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言及び具体的な社名・品名等です。

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

CMS#622534

2021927日~1015日のカリフォルニア州の製造所の査察でみつかった医薬品製造の重大なCGMP違反

について発した2022330日付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。

 

●指摘1

貴社の品質管理部門は、製造された医薬品がCGMPに準拠し、同一性、濃度、品質、純度に関して制定

された規格を満たすことを保証する責任を果たさなかった。(21 CFR 211.22)

<指摘1詳細>

貴社は、日焼け止め、痛み止め、にきび治療のようなOTC局所医薬品を製造している。貴社の品質部門

(QU)は、貴社のOTC医薬品の製造に関し適切な監督を行っていなかった。例えば、貴社のQUは、以下の

ことを保証するのを怠った:

・医薬品の各ロットについて、リリース前に微生物試験が実施されレビュされていること。

 (21 CFR 211.165(b))

OOS(Out-of-Specification)の結果の適切な調査と、徹底的な調査を実施するための文書化された

 手順(21 CFR 211.192)

・変更の適切な文書化とアセスメント(21 CFR 211.100(a))

・適切で継続的な安定性プログラムの確立(211 CFR 211.166(a))

・適切な製品年次照査の実施(211 CFR 211.180(e))

貴社は回答の中で“自社は微生物試験の結果なしに製品をリリースすることは滅多にない。引用された

事例では、最終報告を受け取る前に、微生物ラボへの電話で、品質管理(QC)は口頭の結果を受け取って

いた”と述べた。全ての試験結果(分析証明を含む)を受け取る前に医薬品をリリースすることは容認

できず、1つ以上の品質属性を満たさない医薬品が消費者に出荷されるリスクをもたらしている。また

貴社は“以前の品質部門の職員は有能ではなく、自分たちの職務を遂行することを怠っていた”が、

彼らはもはや会社にいないと述べた。さらに貴社は追加で品質職員を雇うつもりであると述べた。

貴社は、上記の不備が医薬品の品質にどのように影響したかを評価することを怠ったので、貴社の回答

は不十分である。また貴社は、追加の品質スタッフがこれらの不備を適切に改善することをいかに保証

するかも明らかにすることを怠った。

一貫した医薬品の品質を保証するために、全てのCGMP業務を監督する適切なQUが必要である。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ:

・貴社のQUが効果的に機能するために権限とリソースを与えられていることを保証するための包括的な

 アセスメントと改善の計画

 アセスメントには、これに限定されないが、以下のことを含むべきである:

 〇貴社で使用される手順が安定していて適切であるかどうかの判断

 〇適切な手順の遵守を評価するためにQUが貴社の作業全体を監督するための規定

 〇ロットの処遇を判断する前に貴社の医薬品の各ロットを分析するために使用されている化学及び

  微生物試験の方法と規格のリストと、それに関連する文書化された手順

 〇QUがロットの処遇の判断をする前の各ロットとそれに関連する情報の完全かつ最終的なレビュ

 〇全ての製品の同一性、濃度、品質、純度を保証するための、調査と監督の承認及びQUのその他全て

  の職務の遂行

・逸脱、不一致、苦情、OOSの結果、不具合を調査する貴社の全体システムの包括的で独立したアセス

 メント

 このシステムを改善するための詳細はアクションプランを提出せよ。

 貴社のアクションプランは、これに限定されないが、調査能力、調査範囲の決定、根本原因の評価、

 是正処置・予防処置(CAPA)の効果、QUの監督、文書化された手順の著しい改善を含めるべきである。

 調査の全ての段階が適切に実施されることを貴社がいかに保証するつもりかを述べよ。

・変更管理システムの包括的で独立したアセスメント

 このアセスメントは、これに限定されないが、貴社のQUによって、変更を保証するための貴社の手順

 が正当である根拠が示され、レビュされ、QUにより承認されていることを含むべきである。貴社の

 変更管理プログラムは、変更の効果の判断のための規定も含むべきである。

・貴社の安定性プログラムの妥当性を保証するための包括的で独立したアセスメメントとCAPAの計画

 貴社の改善されたプログラムはこれに限定されないが以下のことを踏むべきである:

 〇安定性を示す方法

 〇出荷許可前に、市販の容器施栓システムの中の各製品の安定性の検証

 〇うたわれている品質保証期限が妥当かどうかを判断するために、各製品の代表的なロットが毎年

  プログラムに追加されていくような継続的なプログラム

 〇各ステーション(タイムポイント)で試験される特定の属性の詳細な定義

 〇貴社の改善された安定性プログラムのこれら及びのその他の要素を述べた全ての手順

 

●指摘2

貴社は、貴社が製造した製品が、それが持つとされている、または、持つと表示されている同一性、濃度、

品質、純度を持つことを保証するために設計された製造及び工程管理に関する適切に文書化された手順を

制定することを怠った。(21 CFR 211.100(a))

<指摘2詳細>

貴社には、貴社の医薬品に関する適切なプロセスバリデーションが欠けていた。例えば、貴社は貴社の

痛み止めの医薬品に関するプロセスバリデーションの文書化され承認されたプロトコルを持っていな

かったことを我々査察官に認めた。貴社は、3つの日焼け止め医薬品を組み込んだ文書“配合及び充填の

プロセスバリデーション”を提出したが、その文書には、レビュと承認の署名がなかった。さらに、貴社

には、貴社の充填ラインの装置に関する適格性評価が不足していた。

貴社は回答の中で、貴社の痛み止めの医薬品の回顧的なバリデーションを実施し、貴社のバリデーション

手順を改訂するつもりであると述べた。また、貴社は、文書が適切にレビュされ、文書化されていること

を保証するために文書“配合及び充填のプロセスバリデーション”と、その他のバリデーション文書を

レビュするつもりであるとも述べた。

貴社の回答は不十分である。貴社は、バリデートされていない状態で製造され、出荷された医薬品の適切

なリスクアセスメントを提出しなかった。さらに、貴社は、出荷前に予測バリデーションが実施される

ことを確実にするための是正の詳細を提出しなかった。また、貴社は、各医薬品がその後一貫した管理

状態を維持することを保証する方法についても述べなかった。さらに貴社は、現在の職員の再教育と

新しい職員の採用が、貴社の装置の適格性評価の手順が守られることをどうやって保証するかについても

言及しなかった。

プロセスバリデーションは、ライフサイクルを通して、工程の設定と管理状態の安定性を評価する。製造

工程のそれぞれの重要な段階は適切に設計され、投入される原材料、中間材料、最終製品の品質を保証

しなければならない。工程の適格性評価の検証は、初期の管理状態が確立しているかどうかを判断する。

商用の販売の前に、工程の適格性評価の達成が必要である。その後、貴社が製品のライフサイクルを通じ

て安定した製造作業を維持していることを保証するために、工程性能と製品品質の継続的で慎重な監視が

必要である。

この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ:

・貴社の製造工程が適切な規格と製造の標準を一貫して満たすように、ばらつきを特定し、全ての原因を

 管理するデータ駆動型の科学的に理にかなったプログラムがあることを保証するための、各医薬品の

 製造工程のアセスメント

 このアセスメントには、これに限定されないが、試験システム(貴社や貴社の契約試験機関で使用され

 る分析方法を含む)、投入原材料の品質、各製造工程のステップと管理の信頼性が含まれる。

・製品のライフサイクルを通じて、管理状態を保証するための貴社のバリデーションプログラムの、関連

 する手順を添えた詳細なサマリ

 継続的な管理状態を保証するために、工程の性能適格性評価のプログラムとロット間およびロット内の

 継続的なモニタリングについて述べよ。

・販売されている貴社の各医薬品の工程の性能適格性評価を実施するためのタイムライン

・装置及び設備の貴社の工程性能のプロトコルと適格性評価の文書化された手順

・継続的な管理状態を保証するためのロット間およびロット内のばらつきの慎重なモニタリングを含む、

 貴社の各製造工程の設計、バリデーション、維持、管理、モニタリングに関する詳細なプログラム

 また、貴社の装置と設備の適格性評価に関するプログラムを含めよ。

・設備と装置の、定期的で慎重な運用管理監督を実装するためのCAPAの計画

 この計画は、とりわけ、装置/設備の性能の問題の迅速な検知、修理の効果的な実行、適切な予防保全

 計画の遵守、装置/設備のインフラストラクチャに対するタイムリーな技術的アップデート、継続的な

 マネジメントレビュのためのシステムの改善を保証すべきである。

 

●指摘3

貴社は、装置の洗浄及びメンテナンスに関する適切に文書化された手順を制定し遵守することを怠った。

(21 CFR 211.67(b))

<指摘3詳細>

貴社は、貴社の設備で製造されるOTC医薬品と医薬品以外の製品間の交叉汚染を防ぐための洗浄手順が

適切であることを示していなかった。貴社は、複数の医薬品と化粧品に共有されている充填装置XX

貴社の医薬品の製造中に利用している。我々査察官は、これらの充填ラインと関連する装置の不十分な

洗浄とメンテナンスに気付いた。

■不十分な洗浄バリデーション

貴社のラインXXのチューブ充填装置XXの洗浄バリデーションのプロトコルは製造部門で使用されて

いる全ての充填機械を代表する”と述べた。しかし、充填ラインXXは、同一の装置を使用せず、ライン

XXのチューブ充填装置XXの洗浄が貴社のその他の充填ラインをどのように代表しているかに関するエビ

デンスや科学的な正当化の理由を提出することを怠った。

また、この洗浄バリデーションのプロトコルは、処方の性質や有効成分の量(すなわち、XX)により、

ワーストケースのシナリオになると考えられると述べて、日焼け止め医薬品XXを包含していた。しかし、

貴社はこれらの製品がどうしてワーストケースとみなされ、貴社で製造される全ての医薬品をいかに代表

しているかに関する科学的な正当化の理由を提出することを怠った。我々は、貴社が有効成分XXのもっと

高い他のOTC医薬品と、他の有効成分を含む他の局所医薬品(たとえば、にきびクリームおよび鎮痛

バームおよびローション)を製造していることに注目している。

貴社は回答の中で、他の充填ラインの洗浄バリデーションを完了し、他の医薬品がワーストケースか

どうかを評価し、要求されれば、追加のバリデーションを実施すると約束した。さらに貴社は、リスク

アセスメントも含め、ラインXXで製造される製品のレビュを実施するつもりであり、代表としてXXを選択

したことに関する正当化の理由を文書化すると述べた。貴社は、是正に関する詳細を提出せず、これらの

是正が完了する前に、医薬品の製造にまだ装置を使用する予定かどうかを議論しなかったので貴社の回答

は不十分である。

■装置の洗浄に関する不適切な文書化とバリデーション

貴社は、貴社の手順で求められているように、使用前に、充填ラインの装置の洗浄について文書化し検証

することを怠った。例えば、貴社のXXのロットXXのバッチレコード上で、貴社の製造職員と品質の担当

者は、XXの前のロットXXについて、関連する充填装置と共に洗浄され、使用できる準備になっている

ことを署名によって確認した。しかし、ロットXXの充填ラインの使用と装置の洗浄を記した装置の

メンテナンスのログシートの入力がなかった。代りに、前の使用と洗浄は、XXのロットXXのためのもの

だったと記されている。

貴社は回答の中で、貴社の査察官により指摘したロットに関する入力がないことを調査し、再教育を実施

すると約束した。貴社は、製造された全ての医薬品が文書化されていることを確認するための調査の拡大

に関する詳細と、全ての関連する装置が適切に洗浄されているかをいかに示すかの詳細を提出しなかった

ので、貴社の回答は不十分である。さらに、貴社は、ログシートの入力がないにもかかわらず、バッチ

レコードのこれらの活動が完了したとして署名した理由について説明していない。

■精製水(PW)システムの消毒の欠如

貴社のPWシステムの消毒手順によれば、貴社のPWシステムはXXに消毒される予定である。しかし、貴社

は、貴社の精製水システムがFDAの査察時のXX以内に消毒されたことを示すためのエビデンスを提出でき

なかった。

貴社は回答の中で、貴社の品質部門がXXベースでPWシステムを消毒し続ける予定であると述べ、品質

部門が適切に消毒の記録をしなかったことについての逸脱処理を開始するつもりであると述べた。貴社

は、期間の間にPWシステムが適切に消毒されたというエビデンスを提出せず、消毒の欠如が貴社の医薬品

の製造と製造装置の洗浄に使用されるPWの品質にどのような影響を与えるかについて議論しなかったので、

貴社の回答は不十分である。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ:

・交叉汚染の範囲を評価するための貴社の洗浄の効果の包括的で独立した回顧的なアセスメント

 残留物と不適切に洗浄された可能性のあるその他の製造装置の特定、交叉汚染された製品が出荷のため

 にリリースされたかどうかのアセスメントを含めよ。アセスメントには洗浄の手順と業務の不十分な点

 を特定し、2製品以上の製造に使用される製造装置の部品を網羅すべきである。

・貴社の洗浄プログラムの回顧的アセスメントに基づく、貴社の洗浄手順と業務の改善、完了までの

 タイムラインを含むCAPAの計画

 装置の洗浄のライフサイクル管理に関する貴社の手順の脆弱性の詳細なサマリを提出せよ。

 洗浄効果の向上、全ての製品と装置に関する適切な洗浄の実施の継続的な検証の改善、その他必要な

 全ての改善を含む、貴社洗浄プログラムの改善について述べよ。

・貴社の医薬品製造作業におけるワーストケースとして特定された条件を取り入れることに特に重点を

 置いた洗浄バリデーションプログラムへの適切な改善

 改善には、これに限定されないが、以下の全てのワーストケースの特定と評価を含むべきである:

 〇より高い毒性を持つ医薬品

 〇より高い有効性を持つ医薬品

 〇洗浄溶液の中でより低い溶解度の医薬品

 〇洗浄を難しくする特性を持った医薬品

 〇洗浄を最も難しくする拭き取り場所

 〇洗浄前の最大保持時間

 さらに、新しい製造装置や新しい製品を導入する前に、貴社の変更管理システムでとられるべき手順

 を述べよ。

・製品、工程、装置の洗浄手順の検証とバリデーションのための適切なプログラムが実施されていること

 を保証する最新の標準操作手順(SOP)のサマリ

 

●指摘4

貴社は、ラボの管理メカニズムで必要とされる業務の実行時に文書化することや、必要なラボの管理

メカニズムからの逸脱を記録し弁明することを怠った。(21 CFR 211.160(a))

<指摘4詳細>

貴社は、貴社の医薬品を製造するための構成要素としてPWを使用している。貴社は、XXベースで貴社の

精製水システムの適切なサンプリングの実施や圧力計のモニタリングの定期的な記録を含む、精製水

システムの手順に従うことを怠った。

さらに、我々の査察官によるPWシステムの試験結果のレビュで、貴社の手順で指定された限界値と比べ

て、多数のサンプルのOOSの試験結果を発見した。例えば、貴社の導電率の規格はXXであるが、我々の

レビュで、最大2.30μS/cmの多数のOOSの結果を発見した。さらに、貴社の総有機炭素の規格はXXppm

であるが、我々のレビュで、最大5.12ppmの多数のOOSの結果を発見した。これらのOOSの結果は調査さ

れていなかった。

貴社は回答の中で、PSシステムのXXのサンプリングを実施、XXのチェックを実施すると約束した。貴社

は、適切なログシートにチェックを記録し、これが実行されなかったことの逸脱調査を開始すると約束

した。また貴社は、PWのサンプル漏れの影響のリスクアセスメントを提出した。貴社は水質検査に関し、

OOSの事象はなかったと結論づけた。精製水システムの消毒の欠如、我々のレビュ中にみつかった多数

のサンプルのOOSの結果を考えると、PWシステムのサンプリグの欠如が貴社製品の品質にどれくらい影響

があるかについて適切に取り組んで

いないので、貴社の回答は不十分である。

貴社の製造作業でのPWの広範囲の使用や、貴社の製造した製品の兆候を考慮すると、XXのモニタリング

は不十分である。さらに、貴社は、貴社の手順で記述された最低限度のスケジュールを順守することを

怠っている。定期的な水のモニタリングがなければ、貴社のPWが貴社の医薬品の製造に適した最低限度

の微生物及び化学の標準を満たすという保証が欠如している。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ;

・貴社の精製水システムの設計、管理、メンテナンスの包括的で独立したアセスメント

PWシステムのバリデーション報告

 また、システムの設計や、継続的な管理やメンテナンスのためのプログラムに対してなされた全ての

 改善のサマリを含めよ。

・貴社で製造される医薬品の各ロットに使用するための適合性を保証するために、水の定期的な微生物

 試験を明記した、貴社の精製水システムのモニタリングの手順

・貴社の精製水システムで使用されている、総菌数や好ましくない微生物に関する、現在のアクション/

 アラート限界

・発見された精製水システムの不具合の、現在アメリカに販売されている全ての医薬品のロットの品質

 への潜在的な影響に対処した詳細なリスクアセスメント

 リスクアセスメントに対応して顧客への通知や製品の回収といった貴社がとろうとしているアクション

 を明記せよ。

 

●品質システム

貴社の品質システムは不十分である。CGMPの規制要件を満たすために品質システムとリスクマネジメント

のアプローチを実装するための助けとして、

FDAのガイダンス文書Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulationsを見よ。

 

●プロセスバリデーション

FDAがプロセスバリデーションの適切な要素と考える一般的な原則とアプローチについて、FDA

ガイダンス文書Process Validation: General Principles and Practicesを見よ。

 

CGMPコンサルタントの推奨

貴社で確認した違反の性質に基づき、我々は、CGMPの要件を満たすように貴社を支援するために

21 CFR 211.34に記載されている適格性のあるコンサルタントを雇うことを強く勧める。貴社の

コンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣

には、継続的なCGMP順守を保証するために、全ての不備とシステムの欠陥を解決する責任が残る。

 

●結論

この文書で挙げた違反は、貴社の施設に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、違反

を調査し、原因を判断し、再発やその他の違反の発生を防止する責任がある。

全ての違反を速やかに是正せよ。この問題への即座の適切な対処の不履行は、制限のない差し押さえ、

強制命令を含む、さらなる通知のない制限または法的なアクションにつながるかもしれない。未解決

の違反は、他の連邦機関の契約授与も妨げるかもしれない。

違反への対処の不履行は、FDAの輸出証明の発行の差し控えにもつながるかもしれない。全ての違反

に完全に対応がされ、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の医薬品製造業者として

の新しい申請やリストの補完の承認を保留するだろう。我々は、貴社が全ての違反に対する是正処置

を完了したことを確認するために再査察を行うかもしれない。

 

出典:https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/verde-cosmetic-labs-llc-622534-03302022

 

 

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CMS#625479

20211129日~121日、2021129日のカリフォルニア州の製造所の査察でみつかった医薬品製造

の重大なCGMP違反について発した2022512日付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられ

ています。

 

●指摘1

貴社は、装置の洗浄及びメンテナンスに関する適切に文書化された手順を制定し遵守することを怠った。

(21 CFR 211.67(b))

<指摘1詳細>

貴社は、貴社自身のブランドのXX、顧客のためのXXを含むOTC医薬品を製造している。貴社は多数の

非医薬品である工業製品(例:XXウインドウクリーナーとXXワックス)を製造するために使用している

のと同じ装置を使ってこれらの医薬品を製造している。貴社は、医薬品が非医薬品に交叉汚染されて

いないことを保証するための適切な洗浄手順に欠けている。これは2017年の査察からの繰り返しの指摘

結果である。

XXブランドのXXウインドウクリーナーの安全データシートには急性(即時の)の健康上の危険

“飲み込むと有害かもしれない”、“目の炎症を引き起こす”と記載されている。さらに、XXブランド

XXワックスは製造装置から除去するのが難しく、この共有装置で製造している製品を汚染する可能性

がある。

交叉汚染のリスクにより、危険な工業用グレードの洗浄用製品または他の非医薬品の製品を製造するため

に同じ装置を使って医薬品の製造を続けることは、CGMP上受け入れられない。

貴社は回答の中で、ラボの装置のメンテナンスと洗浄の手順を作るつもりで、共有装置の洗浄バリデーシ

ョンを実施するつもりであると述べた。

貴社は、この共有装置で製造された医薬品のロットの潜在的な交叉汚染のリスクと製品品質への影響を評

価していなかったので、貴社の回答は不十分である。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ:

・工業製品と共有されている装置で貴社が以前製造した全ての医薬品のリスクアセスメント

 各製品に関し、共有装置による潜在的な汚染のリスクを評価し、回収の可能性や市場からの撤退を含む、

流通中の製品の製品品質と患者の安全性のリスクに対処するための貴社の計画を提供せよ。

・貴社の製造所の医薬品と非医薬品の両製品の製造に関する貴社の計画

 もし貴社が貴社の製造所で医薬品と非医薬品の両製品の製造を続けるつもりなら、貴社の医薬品の製造

 と工業製品の製造作業のための専用製造装置を保持するエリアを分ける計画を提出せよ。

・貴社の医薬品製造作業におけるワーストケースとして特定された条件を取り入れることに特に重点を

 置いた洗浄バリデーションプログラムへの適切な改善

 改善には、これに限定されないが、以下の全てのワーストケースの特定と評価を含むべきである:

 〇より高い毒性を持つ医薬品

 〇より高い有効性を持つ医薬品

 〇洗浄溶液の中でより低い溶解度の医薬品

 〇洗浄を難しくする特性を持った医薬品

 〇洗浄を最も難しくする拭き取り場所

 〇洗浄前の最大保持時間

 さらに、新しい製造装置や新しい製品を導入する前に、貴社の変更管理システムでとられるべき手順を

 述べよ。

・製品、工程、装置の洗浄手順の検証とバリデーションのための適切なプログラムが実施されていること

 を保証する最新の標準操作手順(SOP)のサマリ

 

●指摘2

貴社は医薬品の各ロットについて、リリース前に、同一性、有効成分の濃度を含む医薬品の最終規格の

一致について適切なラボの判断を行うことを怠り、好ましくない微生物を含まないことを求められている

医薬品の各ロットについて、必要に応じて適切なラボの試験を実施することを怠った。

(21 CFR 211.165(a)(b))

また、貴社は、試験方法の正確性、感度、特異性、再現性を確証することを怠った。

(21 CFR 211.165(e))

<指摘2詳細>

〇製品が分析の規格を満たすと判断する前の医薬品のリリース

貴社は、リリース前に適切な最終製品試験をせずにOTC医薬品である抗菌ハンドソープXXロット#1135

をリリースし出荷した。貴社は、202046日に最終医薬品をリリースし、202048日に顧客に

出荷した。しかし、貴社は、2020418日まで微生物の分析結果と、202057日まで有効成分

PCMX(クロロキシレノール)の分析結果を受け取っていなかった。これは2017年の査察からの繰り返しの

指摘結果である。

〇不適切なバリデーション方法

貴社は、出荷のリリース前に製品の合格を判断するために使用されている分析試験方法の適切なバリ

デーションと検証(米国薬局方(USP)の標準的な方法)が欠けていた。

貴社は、ハンドソープXXロット#2236のリリース試験の基準の1つとしてXXを使用している。貴社は、

XXの合格基準範囲を判断するために使用されている試験方法が、使用目的に合っていることがバリデー

ションによって裏付けられていることを示すための文書の提出を怠った。

分析方法は、使用目的に合っていて、適用されるUSPの標準的な方法と同等かまたはそれ以上であるこ

とを示すためにバリデートされていなければならない。貴社の試験方法の正確性、感度、特性、再現性

の検証は、貴社が製造した医薬品が化学及び微生物の特性に関して制定された規格を満たすかどうか

判断するために不可欠である。

貴社は回答の中で、上の例は今より古いロットからのもので、現在は、出荷の前に全ての最終製品の

分析結果を受け取っていると述べた。貴社は、医薬品のリリースに使用されている試験手順を改訂し、

試験方法XXをバリデートし、合格基準はバリデーションに基づいて正当化するつもりでいる。

貴社は、貴社の最終製品の適切なリリース試験の実施の不履行に対処しなかったので、貴社の回答は

不十分である。また貴社はクロロキシレノールの同一性や濃度に関す貴社の試験方法のバリデーション

や検証に関する十分な情報を提出しなかった。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ:

・ロットの処遇を判断する前に貴社の医薬品の各ロットを分析するために使用されている試験方法を

 含む化学及び微生物の規格のリスト

 〇この文書の日付時点で使用期限内にあるアメリカに出荷された医薬品の全てのロットの品質を

  判断するための、保管サンプルの全ての化学及び微生物試験の実施に関するアクションプランと

  タイムライン

 〇各ロットの保管サンプルの試験から得られた全ての結果のサマリ

  もしそれらの試験が、医薬品の基準以下の品質を明らかにした場合、顧客への通知や製品の回収

  のような迅速な是正処置をとること。

・貴社のラボの業務、手順、方法、装置、文書、分析者の能力に関する包括的で独立したサードパーティ

 のアセスメント

 このアセスメントは、これに限定されないが、方法の適合性の基準、試験方法が目的に合っているか

 どうかを判断するためのバリデーション(またはUSP標準方法に関する検証)のレビュを含めるべき

 である。このレビュに基づき、貴社のラボのシステムの改善とその効果の評価をするための詳細な

 計画を提出せよ。

 

●指摘3

貴社は貴社が製造する医薬品が、それが持つとされる、または持つと表示されている同一性、濃度、

品質、純度を持っていることを保証するために設計された製造及び工程管理のための文書化された

手順を制定することを怠った。(21 CFR 211.100(a))

<指摘3詳細>

〇製品が分析の規格を満たすと判断する前の医薬品のリリース

貴社が医薬品を製造し、装置を洗浄するために使用されている水は、貴社がバリデートしていない

システムから得ている。貴社は、精製水システムが、微生物の標準を含むXX水に関するUSP標準に

一致し、医薬品の使用に適した水を一貫して製造するという保証に欠けている。これは2017年の

査察からの繰り返しの指摘結果である。

さらに、貴社は貴社のOTC医薬品のための製造工程がバリデートされていることを示すためのデータ

の提供を怠った。査察中、貴社は、XXまで工程内で保管されている可能性がある抗菌ハンドソープ

に関し、バルクのホールドタイムの検証を提出できなかった。貴社は、検証が存在するか知らなか

ったが、プロセスは長い間実施されており、不具合は発生していなかったと述べた。

FDAがプロセスバリデーションの適切な要素と考える

FDAのガイダンス文書Process Validation : General Principles for general principles and approaches

を見よ。

貴社は回答の中で、貴社に精製水システムのバリデーションは進行中で、USPXX水が製造されて

いることを示すためのバリデーションを実施するつもりであると述べた。貴社のバリデーション

計画の一環として、セパシア菌群(BCC)に関する試験を含めよ。BCCは、非滅菌の水性医薬品内に

汚染のリスクをもたらす。医薬品内のBCCの汚染の重大性に関する更なる情報については、FDA

セパシア菌群が非滅菌の水性医薬品内に汚染リスクをもたらすことを医薬品製造業者にアドバイス

している202177日の勧告を見よ。

貴社は、貴社の精製水システムの継続的な管理とメンテナスに関する包括的な提出することを怠った

ため、貴社の回答は不十分である。貴社は、システムが適切に設計されず、バリデートされていな

かった理由に対処することを怠った。さらに貴社の回答は、より慎重でタイムリーな運用の監視を

確実に行うための予防処置に欠けていた。また貴社は貴社の医薬品の製造に使用されている水がその

アクション限界を満たすことを保証するために取ろうとしている暫定的なアクションについて述べ

なかった。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ:

・精製水システムの設計、管理、メンテナンスの包括的な改善計画

 〇精製水システムのバリデーションレポート

 また、継続的な管理とメンテナンスのために、システムの設計のプログラムに対してなされた改善

 のサマリを含めよ。

・貴社の精製水システムXXに使用されている総菌数と好ましくない微生物に関する現在のアクション/

 アラート限界

 また、各医薬品の処方(成分、組成のパーセント)を含め、リリース試験の一環としてBCCについて

 各ロットの試験をするつもりかについて述べよ。リリース試験の規格は、貴社の水性医薬品にBCC

 含まれていないことを保証するために、ある程度、処方とバリデート済の製造ステップに基づいて

 開発されるべきである。

・使用期限内の現在アメリカで流通中の製品の全ロットに、発見された精製水システムの不具合が

 与える可能性のある影響に対処した詳細なリスクアセスメント

 リスクアセスメントに対応して、顧客への通知や製品の回収など貴社がとろうとしているアクション

 を明記せよ。

 貴社で製造される医薬品の各ロットに使用するための受容性を保証するために水の定期的な微生物

 及び化学試験を明記した貴社の精製水システムのモニタリングの手順

USP標準のXX水の規格と適切な微生物の限界値を満たす水をシステムが一貫して精製できることを

 保証する継続的な管理、メンテナンス、モニタリングに関する貴社のプログラムを管理する手順

・製品のライフサイクルを通じて管理状態を保証するための、貴社のバリデーションプログラムの

 関連する手順を添えた詳細なサマリ

・継続的な管理状態を保証するための、工程の性能適格性評価とロット内及びロット間のばらつきを

 継続的にモニタリングするための貴社のプログラムについて述べよ。

・販売されている製品の工程の性能適格性評価の実施、貴社の精製水システムのバリデーションの

 完了のタイムライン

 貴社のバリデーション活動の完了までに行う暫定的な手段または追加の管理についても含めよ。

 

●指摘4

貴社の品質管理部門は、貴社で製造された医薬品がCGMPに従い、制定された同一性、濃度、品質、

純度に関する規格を満たすことを保証する責任を果たすことを怠った。 (21 CFR 211.22)

<指摘4詳細>

貴社には適切な品質部門(QU)が欠けていた。例えば貴社のQUは、QUの役割、責任、権限を述べた手順

を制定することを怠った。また、貴社の医薬品の製造作業のQUによる監督は不十分だった。例えば、

貴社のQUは以下のことを怠った:

・同一性、濃度、品質、純度に影響を与える規格の承認・拒絶やレビュ

・変更管理プログラムの制定

・最終製品のラベルの発行と照合の手順

・年次製品照査の実施

さらに貴社は、供給者の適格性評価のプログラムも、貴社の顧客または供給者のCGMP上の役割や責任

の記述も持っていない。

また、貴社は、適切な安定性プログラムも欠けている。査察で、20131218日以来、安定性試験が

実施されていなかったことを発見した。

貴社は回答の中で、アサインされた明確な責任で手順を最新化し、最終製品ラベルの手順を作成する

ことを約束した。また、貴社は変更管理プログラムを実装し、全ての医薬品の記録をレビュするとも

述べるつもりであるとも述べた。貴社はその機能を実施し、不具合の根本原因を特定するというQU

根本的な不具合に対処しなかったので、貴社の回答は不十分である。さらに、使用期限内にある市場

の全ての製品の回顧的レビュとリスク評価や、この評価によりとられるアクションが欠けている。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ:

QUが効果的に機能するために権限とリソースが与えられていることを保証するための包括的な

 アセスメントと改善計画

 アセスメントにはこれに限定されないが以下のことも含むべきである:

 〇貴社により使用されている手順が安定していて適切かどうかの判断

 〇適切な手順の遵守を評価するための貴社作業全体のQUの監督の規定

 〇ロットの処遇を判断する前の各ロットと関連する情報の完全で最終的なレビュ

 〇全ての製品の同一性、濃度、品質、純度を保証するための、調査と監督の承認及びQUのその他

  全ての職務の遂行

  また、これに限定されないが、製造/品質の問題に積極的に対処し、継続的な管理状態を保証する

  ために、タイムリーにリソースを提供することを含む、貴社の経営陣が品質保証と信頼できる

  作業をいかにサポートするかを述べよ。

・貴社の安定性プログラムの妥当性を保証するための包括的なアセスメントと是正処置・予防処置

 (CAPA)

 の計画

 貴社の改善されたプログラムには、これに限定されないが以下のことを含めるべきである:

 〇安定性を示す方法

 〇出荷許可前の、市販の容器施栓システムの中の貴社の各製品の安定性の検証

 〇うたわれている品質保証期限が妥当かどうかを判断するために、各製品の代表的なロットが毎年

  プログラムに追加されていくような継続的なプログラム

 〇各ステーション(タイムポイント)で試験される特定の属性の詳細な定義

・貴社の改善された安定性プログラムのこれら及びのその他の要素を述べた全ての手順

・成分、容器、蓋の全ての供給者がそれぞれ適格で、原材料に適切な使用期限またはリテストの日付

 が付与されているかどうかを判断するための貴社の原材料システムの包括的なレビュ

 レビュは、入荷した原材料の管理が、不適切な成分、容器、蓋の使用を防ぐために適切かも判断

 すべきである。

 また、これに限定されないが、製造/品質の問題に積極的に対処し、継続的な管理状態を保証する

 ために、タイムリーにリソースを提供することを含む、貴社の経営陣が品質保証と信頼できる作業

 をいかにサポートするかを述べよ。

 

●不正商標表示違反

省略

 

●製造所での繰り返しの指摘

2017720日~21日の前回の査察で、FDACGMPの同様の査察結果を指摘した。貴社は回答の中で、

これらの査察結果に関する具体的な改善を提案した。繰り返しの不具合は、医薬品の製造作業に

対する経営陣の管理監督が不十分であることを示している。

 

CGMPコンサルタントの推奨

貴社で確認した違反の性質に基づき、我々は、CGMPの要件を満たすように貴社を支援するために

21 CFR 211.34に記載されている適格性のあるコンサルタントを雇うことを強く勧める。貴社の

コンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣

には、継続的なCGMP順守を保証するために、全ての不備とシステムの欠陥を解決する責任が残る。

 

●結論

この文書で挙げた違反は、貴社の施設に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、違反

を調査し、原因を判断し、再発やその他の違反の発生を防止する責任がある。

全ての違反を速やかに是正せよ。この問題への即座の適切な対処の不履行は、制限のない差し押さえ、

強制命令を含む、さらなる通知のない制限または法的なアクションにつながるかもしれない。未解決

の違反は、他の連邦機関の契約授与も妨げるかもしれない。

違反への対処の不履行は、FDAの輸出証明の発行の差し控えにもつながるかもしれない。全ての違反

に完全に対応がされ、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の医薬品製造業者として

の新しい申請やリストの補完の承認を保留するだろう。我々は、貴社が全ての違反に対する是正処置

を完了したことを確認するために再査察を行うかもしれない。

 

出典:https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/genlabs-corporation-625479-05122022

 

 

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まとめ

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いかがでしたでしょうか。

 

昨今、国内で承認書と異なる手順での医薬品の製造が多数みつかりましたが、ウォーニングレターの

指摘にあがっている、リリース前の品質確認の不足、手順や記録の不備、プロセスバリデーションの

不備、品質部門の責務の不履行といった内容を見ると、適切な手順を制定しそれを順守し続けること

の大変さは万国共通だということをあらためて感じます。

 

☆次回は、10/15(土)に配信させていただきます。

 

 

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今後メルマガが必要ない方は、お手数ですが下記まで配信停止依頼のメールをお願いします。

hashimoto@e-pros.co.jp

 

【発行責任者】

株式会社プロス

ASTROM通信』担当 橋本奈央子

2022.09.15

【米国発OOSガイドライン】ASTROM通信<250号>

 こんにちは。

ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

 

今回は20225月にアメリカの医薬品評価センター(CDERCenter for Drug Evaluation and Research

から発表された“医薬品製造のためのOOSの試験結果の調査-業界向けガイドライン改訂版を取り上げ

ます。

 

ウォーニングレターでは、しばしば規格外(OOS : Out-of-specification) の結果が発生した際の対応に

関し、以下のような指摘が挙げられています。

・最初の試験でOOSの結果が出た際、十分な調査をせず、合格が出るまで試験を行い、合格が出ると最初

 の試験を無効にする

OOSの原因を安易にラボの分析者のせいにして製造工程にある隠れた原因の調査を怠る

・同様もしくは類似の原因の影響を受けた他のロットや他の製品の是正処置・予防処置が不十分

 

そこで、FDAが考えるOOSの対処方法をガイドラインを読んで確認していきたいと思います。

また、本メールマガジンの最後に、DXのオンラインセミナーのご案内がございますので、あわせてご確認

頂ければ幸いです。

 

 

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Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production Guidance for Industry

医薬品製造のためのOOの試験結果の調査-業界向けガイドライン

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I. はじめに

業界向けのこのガイドラインは、規格外(OOS : Out-of-specification) の試験結果を評価する方法に

関する当局の現在の考え方を提供する。この文書の目的上、「OOSの結果」という用語は、 医薬品申請、

医薬品マスターファイル(DMF)、公式公定書、または製造業者によって確立された仕様または合格基準

の範囲外にあるすべての試験結果を含む。この用語は、確立された仕様の範囲外にあるすべての工程内

の試験にも適用される。

このガイドラインは、CDERによって規制されている医薬品の化学ベースのラボの試験に適用される。

これは、従来の医薬品の試験およびリリース方法に向けられている。これらのラボの試験は、現行の

CGMPの規制(21 CFR parts 210, 211)およびFD&C Act(501(a)(2)(B))が適用される範囲で、有効成分、

賦形剤およびその他の成分、工程内原料、および最終医薬品に対して実施される。このガイドラインの

原則は、企業により購入された医薬品の成分の社内試験にも適用される。このガイドラインは、生産

および/またはラボの試験の責任を実行する契約企業によっても使用できる。具体的には、ラボの職員の

責任、ラボフェーズの調査、必要な追加試験、ラボ外に調査を展開するタイミング、すべての試験結果

の最終評価など、OOSの試験結果の調査方法について説明する。

当局は、20028月の Pharmaceutical CGMPs for the 21st Centuryの構想に従って、工程の予測

可能性と効率を強化するために、製造、モニタリング、および管理への現代的なアプローチを奨励する。

プロセス分析技術(PAT)は、ロットの合格判定をするために単一の試験の判断に依存するのではなく、

プロセス制御と工程内データをリリース規格として使用することにより、品質保証のための異なる

アプローチを採用している。このガイドラインは、PATアプローチに対処することを意図したものでは

なく、日常的な工程内の使用には他の考慮事項が含まれる場合がある。タイムリーな工程内試験の詳細

については

CGMPガイドラインA Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance(20049)

を参照せよ。

この文書の内容は、法律の力および効果を有さず、契約に特に組み込まれていない限り、いかなる方法

でも公衆を拘束することを意図したものではない。この文書は、法律に基づく既存の要件について公衆

に明確さを提供することのみを目的としている。このガイドラインを含むFDAガイドライン文書は、特定

の規制要件または法定要件が引用されていない限り、推奨事項としてのみ見なされるべきである。当局

のガイドラインで“should(すべき)という言葉の使用は、何かが提案または推奨されているが、必須

ではないことを意味する。

 

II.バックグラウンド

ラボの試験は、成分、容器と蓋、工程内原料、および最終製品が安定性の規格を含む規格に準拠している

ことを確認するために必要である。

試験は、分析およびプロセスバリデーションも裏付ける。ラボの運用をカバーする一般的なCGMPガイド

ラインは、Part 211、サブパートI(試験の管理)およびJ(記録および報告)に記載されている。これらの

規制は、成分、容器と蓋、工程内材料、および最終医薬品が確立された基準に準拠していることを保証

するために設計された、科学的に理にかなった適切な規格、標準、および試験手順の確立を規定している。

CGMPガイドラインの211.165(f)は、確立された標準、規格、またはその他の関連する品質管理基準を満た

さない最終医薬品は不合格と判定されなければならないと規定している。

完成した医薬品と有効成分(API)は、いずれも同法501 (a)(2)(B)に基づくCGMPに従って製造されたもの

でなければならない。APICGMPには、科学的に理にかなった原材料の試験、工程内モニタリング、

リリースおよび安定性試験、プロセスバリデーション、およびそれらの試験から得られたOOSの結果の

適切な調査の履行が含まれる。この文書内のPart 211のすべての引用は最終医薬品に関するものだが、

これらの参照された規制要件は、OOSの調査を含むラボの管理に関するAPICGMPに関する当局のガイド

ラインとも一致している。特定の推奨事項について、

FDAの業界向けガイドラインQ7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients(20169)ICH Q7

を見よ。

 

III. OOS検査結果の特定と評価 フェーズI :ラボの調査

FDAの規制は、OOSの試験結果が得られたときはいつでも調査を実施することを要求している (§ 211.192)

調査の目的は、OOSの結果の原因を特定することである。OOSの結果の原因は、測定プロセスの逸脱または

製造プロセスの逸脱として識別する必要がある。ロットがOOSの結果に基づいて拒否された場合でも、

結果が同じ医薬品または他の製品の他のロットに関連しているかどうかを判断するために調査が必要

である。ロットの不合格の判断は、調査を実施する必要性を否定するものではない。規制は、結論と

フォローアップを含む、調査の文書化された記録を作成することを要求している(§211.192)

調査を有意義なものにするためには、徹底的で、タイムリーで、偏見がなく、十分に文書化され、科学的

に理にかなっていないといけない。このような調査の第1段階には、ラボのデータの精度の初期評価を

含める必要がある。可能な限り、試験標本 (試験した一定分量の混合物または均質な供給源を含む)

廃棄する前に、これを行う必要がある。このようにして、ラボのエラーや機器の誤動作に関する仮説を、

同じ試験標本を使用して試験することができる。この最初の評価で、データを得るために使用された分析

方法に原因となるエラーがなかったことが示された場合は、本格的なOOS調査を実施する必要がある。

受託ラボの場合、ラボはデータ、調査結果、および補足文書を製造会社の品質部門(QU)に伝える必要が

ある。製造会社のQUは、明らかに原因となる実験室のエラーが特定されなかったときはいつでも、

フェーズ2(本格的な)OOS調査を開始する必要がある。

 

A. 分析者の責任

正確なラボの試験結果を得るための最初の責任は、試験を実行している分析者にある。分析者は、試験

プロセス中に発生する可能性のある潜在的な問題を認識し、不正確な結果を生み出す可能性のある問題を

監視する必要がある。§ 211.160(b)(4)CGMPガイドラインに従って、分析者は、規定された性能規格

を満たす機器のみが使用され、すべての機器が適切に較正されていることを保証する必要がある。

特定の分析方法にはシステム適合性の要件があり、これらの要件を満たしていないシステムは使用される

べきでない。例えば、クロマトグラフィーシステムでは、ドリフト、ノイズ、および再現性を測定する

ために、クロマトグラフィーの実行中に参照用の標準溶液を間隔をあけて注入することができる。参照用

の標準の反応でシステムが正しく機能していないことが示された場合は、疑わしい期間に収集された

すべてのデータを適切に識別し、使用すべきでない。誤動作の原因を特定し、可能であれば、疑わしい

期間より前のデータを使用するかどうかを決定する前に誤動作が是正される必要がある。

分析者は、試験標本または標準標本を破棄する前に、試験規格に準拠しているかどうかデータを確認する

必要がある。予期せぬ結果が得られ、明白な説明が存在しない場合は、試験標本が安定していれば保持し、

分析者は管理者に通知する必要がある。結果の正確性の評価は直ちに開始する必要がある。

サンプル溶液のこぼれやサンプル複合材料の不完全な転送など、エラーが明らかな場合、分析者は何が

起こったかを直ちに文書化する必要がる。分析者は、突き止めることが可能な原因について、後で無効

になると予想される分析を故意に継続すべきではない (すなわち、明らかなエラーが判明したときに

どのような結果が得られるかを見るという目的だけで分析を完了すべきではない)

 

B. ラボ管理者の責任

OOSの結果が特定されたら、管理者のアセスメントは客観的でタイムリーでなければならない。OOSの結果

の原因について先入観のある仮定があってはならない。データを迅速に評価して、結果がラボのエラーに

起因する可能性があるかどうか、または結果が製造プロセスの問題を示している可能性があるかどうかを

確認する必要がある。即時のアセスメントには、オリジナルの測定と標本で使用された実際の溶液、試験

ユニット、およびガラス製品の再試験が含まれ、それはラボのエラーの仮説をより高めるかもしれない。

管理者のアセスメントの一環として、次の手順が実行されるべきである:

1. 分析者と試験方法を議論せよ。正しい手順に関する分析者の知識と実行を確認せよ。

2. クロマトグラムやスペクトルなど、解析で得られた生データを調べ、異常情報や疑わしい情報を特定

  せよ。

3. ローデータの値を最終試験結果に変換するために使用される計算が科学的に理にかない、適切で正しい

   ことを確認せよ。また、自動計算方法に承認されていない変更または検証されていない変更が加えられ

   たかどうかも判断せよ。

4. 機器の性能を確認せよ。

5. 適切な参照標準、溶媒、試薬、およびその他の溶液が使用され、品質管理規格を満たしていることを

   確認せよ。

6. 方法の検証データと履歴データに基づき、期待された標準に従って実行されていることを保証するため

   に、試験方法の実行を評価せよ。

7. このラボのアセスメントの記録を完全に文書化し、保存せよ。

OOSの結果に関する原因の決定は、保持されたサンプル標本が迅速に検査されれば、非常に容易になる。

何が起こったかの仮説(希釈誤差、機器の誤動作など)を試験する必要がある。保持された溶液の検査は、

ラボの調査の一環として実施されるべきである。

例:

• 一時的な機器の誤動作が疑われる調査の一環として、溶液を再注入できる。このような仮説は証明が

  難しい。しかし、再注入は、問題がサンプルまたはその標本ではなく、機器に起因するべきであると

  いう強力な証拠を提供することができる。

•試験中に破壊されない特定の特殊な剤形の医薬品の放出速度試験のために、可能であれば試験された

 オリジナルの投薬単位の検査は、それがその性能に影響を与える方法で実験室の取り扱い中にダメージ

 を受けたかどうかを判断してもよい。このようなダメージは、OOSの試験結果を無効にする証拠を提供

 し、再試験が示される。

•可能であれば、投薬単位のさらなる抽出を行って、オリジナルの分析中に完全に抽出されたかどうか

 を決定することができる。抽出が不完全な場合、試験結果が無効になる可能性があり、試験方法の

 バリデーションに関する問題につながる可能性がある。

調査の各ステップを完全に文書化することが重要である。ラボの管理は、得られた個々の値の信頼性だけ

でなく、これらのOOSの結果がラボの品質保証プログラムにとってどの程度重要かを確認する必要がある。

ラボの管理は、開発傾向に特に注意する必要がある。効果的な品質システムの一環として、企業の経営陣

はこれらの傾向を適切に監視し、問題のある分野が確実に対処されるようにする必要がある。

ラボのエラーは比較的まれである。頻繁なエラーは、分析者の不十分なトレーニング、不十分なメンテ

ナンスまたは不適切な校正された機器、または不注意な作業によるかもしれない問題を示唆している。

ラボのエラーが特定されたときはいつでも、企業はそのエラーの原因を特定し、再発を防ぐために是正

措置を講じる必要がある。CGMPガイドラインへの完全な準拠を保証ために、製造業者は是正措置の適切な

文書も保持すべきである。

要約すると、ラボの誤りの明確な証拠が存在する場合、ラボの試験の結果は無効にされるべきである。ラボ

のエラーの証拠が不明瞭なままの場合は、製造会社によって本格的なOOSの調査を実施して、予期しない

結果の原因を特定する必要がある。OOSの試験結果は、ラボの根本原因を明確に確証する調査を完了せずに

分析エラーに起因するべきではない。最初のラボのアセスメントと次のOOS調査の両方を完全に文書化する

必要がある。

 

IV. OOS 試験結果の調査 フェーズ II: 本格的なOOSの調査

初期評価で、実験室でのエラーが OOSの結果の原因であると判断されず、試験結果が正確であると思われる

場合は、予め定義された手順を使用した本格的なOOS調査を実施する必要がある。このような調査の目的は、

OOSの結果の根本原因を特定し、適切な是正措置と予防措置をとることにある。本格的な調査には、製造

およびサンプリング手順のレビュを含めるべきであり、しばしば追加のラボの試験が含む。このような調査

は最優先されるべきである。このフェーズの要素の中には、既に出荷されたロットに対するOOSの結果の

影響の評価がある。

 

A. 生産の見直し

調査はQUよって実施されるべきで、製造、プロセス開発、保守、エンジニアリングを含む、関係する可能性

のある他のすべての部門を巻き込むべきである。製造がオフサイト (すなわち、委託製造業者または複数の

製造サイトで実施された場合) で実施される場合、関与する可能性のあるすべてのサイトを調査に含める

必要がある。その他の潜在的な問題が特定され調査されるべきである。

OOSの結果の考えられる原因を特定するために、製造工程の記録と文書が完全にレビュされるべきである。

本格的なOOS調査は、タイムリーで徹底的で十分に文書化されたレビュであるべきである。レビュの文書化

された記録には、次の情報を含めるべきである:

1. 調査の理由の明確な陳述

2. 問題を引き起こした可能性のある製造工程の特徴のサマリ

3. 実際の原因または推定原因の割り当てを伴う文書レビュの結果

4. 問題が以前に発生したかどうかを判断するために行われたレビュの結果

5. 実行された是正措置の説明

OOSの調査のこの部分で 、OOSの結果が確認され、根本原因の特定に成功した場合、OOSの調査は終了され、

製品は不合格になる可能性がある。しかし、特定の不具合に関連している可能性のある他のロットまたは

製品にまで及ぶ不具合の調査が実施されなければならない(§211.192)。追加の試験の後に原材料が再処理

された場合、調査には、生産およびQU職員を含む適切な職員のコメントと署名を含めるべきである。

OOSの結果は、製品または工程設計の欠陥を示している可能性がる。例えば、製品の処方設計における

堅牢性の欠如、不十分な原材料の特性評価またはコントロール、製造工程の複数の部門の作業によって

もたらされる実質的なばらつき、 またはこれらの要因の組み合わせが、一貫しない製品品質の原因となり

得る。このような場合、再現性のある製品品質を保証するために、製品またはプロセスの再設計を実施する

ことが不可欠である。

 

B. 追加のラボの試験

本格的なOOSの調査には、フェーズIで実施された試験を超える追加のラボの試験が含まれるかもしれない。こ

れらには(1)オリジナルのサンプルの一部を再試験すること (2)再サンプリングが含まれる。

 

1. 再試験

調査の一部には、オリジナルのサンプルの一部の再検査が含まれる場合がある。再試験に使用するサンプルは、

もともとロットから収集され、試験され、OOSの結果が得られたのと同じ均質な原材料から採取する必要がある。

液体の場合、もともとの1個の液体の製品または液体製品の複合体からの採取であってもよい。固体の場合、

オリジナルの試験のために調製した同じサンプルの複合体から追加の秤量になるかもしれない。

再試験が選択される状況では、試験機器の誤動作の調査や、例えば希釈のエラーの疑いなど、サンプル処理の

問題の特定が含まれる。再試験の判断は、試験の目的と合理的な科学的判断に基づくべきである。事前に規定

する再試験の計画に、オリジナルの試験を実行した分析者以外の分析者によって実行された再試験を含める

ことがしばしば重要である。再試験を実行する2人目の分析者は、少なくともオリジナルの分析者と同等の

経験と資格を持っている必要がある。

CGMPガイドラインは、仕様、標準、サンプリング計画、試験手順、およびその他のラボの制御メカニズムの

確立を要求している(§211.160)

FDAの査察では、一部の企業は、合格の結果が得られるまで試験を繰り返し、科学的根拠もなしにOOSの結果を

無効化する戦略を使用していることが明らかになった。この「合わせる試験」という慣行は、CGMPの下では

非科学的で好ましくない。サンプルに対して実行される再試験の最大数は、文書化された標準操作手順 (SOP)

 で事前に指定されているべきである。この数は、採用される特定の試験方法の変動性によって異なるかも

しれないが、 科学的に理にかなった原理に基づくべきである。再試験の回数は、得られた結果に応じて調整

されるべきでない。企業のあらかじめ決められた再試験手順には、追加の試験の終了ポイントと、ロットが

評価されるポイントが含まれているべきである。この時点で結果が満足のいくものでない場合、ロットは

疑わしいものであり、不合格にされるか、さらなる調査を待たなければならない(§211.165(f))。このSOP

からの逸脱はまれであるべきであり、文書化された規格、サンプリング計画、試験手順、またはその他のラボ

の制御メカニズムからのいかなる逸脱も記録され、正当化されなければならないと述べている§211.160(a)

従って行われるべきである。このような場合、追加の再試験を開始する前に、実施される追加試験を記述し、

データの科学的および/または技術的な取り扱いを指定するプロトコルを(QUの承認の対象)準備する必要がある。

明確にラボのエラーが特定されている場合、再試験結果はオリジナルの試験結果に置き換えられるかもしれ

ない。しかし、全てのオリジナルのデータは保持されなければならず(§ 211.180)、説明は記録されるべき

である。この記録は、関係者によって開始され、日付が付けられ、エラーの考察と監督者のコメントを含める

必要がある。(ラボでの調査の詳細については、このガイドラインのセクション III を見よ)

最初の試験でラボまたは計算のエラーが特定されない場合、最初のOOSの結果を無効にして再試験の結果を

合格にする科学的根拠はない。全ての試験結果、すなわち、合格の結果と疑わしい結果の両方が報告され、

ロットのリリースの決定で考慮されるべきである。

 

2. 再サンプリング

再試験とは、オリジナルの均質なサンプル原料の分析を指すが、再サンプリングでは、オリジナルのサンプ

リング手順の一部として収集された追加の個体から、または、ロットから収集された新しいサンプルの標本

を分析する必要がある。

ロットのオリジナルのサンプルは、OOSの結果が得られた場合に追加の試験に対応できる十分な大きさでなけ

ればならない。ただし、状況によっては、ロットから新しいサンプルを収集することが適切な場合があるかも

しれない。追加の検体の検査のための制御メカニズムは、所定の手順とサンプリングの戦略(§211.165(c))

に従うべきである。

全てのデータが評価され、調査の結果、オリジナルのサンプルが不適切に準備されたため、ロットの品質を

代表していないと結論付けられる場合があるかもしれない(§211.160(b)(3))。不適切なサンプルの準備は、

例えば、オリジナルの複合体のいくつかの分割サンプルから得られた広くばらついた結果によって示される

かもしれない(分析の性能に誤りがないと判断した後)。再サンプリングは、最初のサンプルで使用されたの

と同じ適格で検証済みの方法によって実行されるべきである。しかし、調査で、最初のサンプリング方法が

本質的に不適切であると判断した場合、新しい正確なサンプリング方法を開発され、文書化され、QU

よってレビュされ承認されなければならない(§§211.160および211.165(c))

 

C. 試験結果の報告

試験結果の報告と解釈に使用される手順には、(1) 平均化(2)棄却検定が含まれる。

1.平均化

オリジナルの試験中とOOSの調査中に、試験データの平均化の適切な使用と不適切な使用の両方がある。

 

A.適切な使用

データの平均化は有効なアプローチだが、その使用はサンプルとその目的によって異なる。たとえば、

旋光度試験では、サンプルの旋光度を決定するためにいくつかの離散測定値が平均化され、この平均が

試験結果として報告される。サンプルが均質であると仮定できる場合(すなわち、個々のサンプルの標本が

均質であるように設計されている)、平均を使用して、より正確な結果を提供することができる。微生物

学的分析の場合、米国薬局方(USP)は、生物学的試験システム固有の変動性により、平均の使用を選ぶ。

試験は、結果に到達するために特定の複製物で構成される場合があることに注意されるべきである。

例えば、HPLC分析の結果は、同じ標本(通常2または3)から得た多数の連続した複製の注入のピーク応答

を平均することによって決定することができる。分析結果は、ピーク応答平均を用いて計算されるだろう。

この判定は、1つの試験と1つの結果とみなされる。これは、ロット内のばらつきを決定することを意図

した1つのロットからの異なる部分の分析や、および同じ均質サンプルの複数の完全分析とはっきりと

異なる違いである。1つの報告可能な結果に達するための複製の使用や、複製の特定回数の使用はQUに

よって承認された文書化された試験方法に明記すべきである。複製間のばらつきの許容限界も試験方法

の中に明記すべきである。複製の判定における予期せぬばらつきは、§211.160(b)(4)で要求されるよう

に是正措置を発動すべきである。複製のばらつきの許容限界を満たさない場合は、試験結果は使用される

べきでない。

場合によっては、分析などの一連の完全な試験(試験手順の完全なランスルー)が試験方法の一部である。

試験方法において、これらの複数の分析の平均が1つの試験とみなされ、1つの報告可能な結果とみなす

ことを明記するのがよいかもしれない。この場合、個々の分析結果間のばらつきの許容限界は、試験方法

の既知のばらつきに基づくべきであり、、試験方法論にも明記されるべきである。これらの制限を満たさ

ない一連の分析結果は使用されるべきではない。

これらの試験データの平均化の使用は、OOSの結果を生成したオリジナルの試験中に使用された場合に

のみ、OOSの調査中に使用せよ。

 

B.不適切な使用

平均化への依存には、個々の試験結果間のばらつきを隠すという欠点がある。このため、個々の試験結果

はすべて、通常、個別の値として報告する必要がある。個別の試験の平均化が試験方法によって適切に

明記されている場合、1つの平均化された結果を最終試験結果として報告できる。場合によっては、結果

のばらつきの統計的処理が報告される。例えば、製剤の含量均一性についての試験において、標準偏差

(または相対標準偏差)は、個々の単位用量の試験結果と共に報告される。

平均化は、ロットのさまざまな部分またはサンプル内のばらつきを隠すこともできる。例えば、粉末の

混合/混合物の均一性または製剤の含有量の均一性の判定を行う場合、平均の使用は不適切である。この

ような場合、試験は製品内のばらつきを測定することを意図しており、個々の結果はそのような評価の

ための情報を提供する。

OOSの調査中に実行される追加の試験が実施される状況では、調査を促したオリジナルの試験の結果と、

OOSの調査中に得られた追加の再試験または再サンプルの結果と平均化することは、個々の結果間の

ばらつきを隠すため適切でない。このようなデータの平均に依存することは、結果の一部がOOSであり、

他の結果が規格内にある場合に特に誤解を招く可能性がある。ラボは、医薬品、工程内原料などの合格・

不合格の責任を負うQUによる評価および検討のために、すべての個々の結果を提供することが重要で

ある(§ 211.22)

たとえば、仕様が90110%の最終医薬品の分析では、最初のOOSの結果が89%で、追加の再試験の結果が

90%91%の場合、90%の平均が生成される。この平均は仕様を満たすが、追加の試験結果もオリジナルOOS

の結果を確認する一助となる。ただし、同じ規格で別の状況で、最初のOOSの結果が 80% で、追加の

再試験の結果が85%105% の場合、90%の平均が生成されるが、大きく異なる状況を示す。これらの結果

は、オリジナルのOOSの結果を承認しないが、高いばらつきを示し信頼性が低い可能性がある。どちらの

例でも、製品の品質を評価するためには、平均ではなく個々の結果が使用されるべきである。

 

2.棄却検定  

CGMPガイドラインは、統計的に有効な品質管理基準に適切な合格および/または不合格の水準を含めること

を要求している(§211.165(d))。まれに、バリデートされた方法を使用して、一連の値とは著しく異なる

値が得られることがある。このような値は、統計的異常値として評価されるかもしれない。異常値は、

所定の試験方法からの偏差に起因する場合もあれば、サンプルの変動性の結果である場合もある。

異常値の理由は、試験されたサンプルに固有の変動性ではなく、試験手順のエラーであるみなされる

べきでない。

棄却検定は、大量データから極端なデータを識別するための統計的手順である。棄却検定の使用の可能性

は、事前に決定する必要がある。これは、データ解釈のためにSOPに書かれ、十分に文書化されているべき

である。SOPには、事前に指定された関連パラメータと共に、適用される特定の棄却検定を含めるべきで

ある。SOPは、指定された棄却検定から統計的に有意な評価を得るために必要な結果の最小数を指定すべき

である。

高いばらつきを有する生物学的分析の場合、棄却検定は、統計的に極端な試験結果を特定するための適切

な統計分析となり得る。USPは、Design and Analysis of Biological AssayUSP<11>)の一般章に、

棄却試験を記述している。このような場合、異常な観測値は計算から除外される。USPはまた、「明らか

に異常な反応の恣意的な拒絶または保持は、偏見の深刻な原因となり得る...その相対的な大きさのみに

基づいて観測を拒絶し、原因に関する調査を行わずに不合格にすることは、慎重に使用されるべき手順

である」(USP<11>)

比較的小さな分散で検証された化学試験で、試験されるサンプルが均質であると考えられる場合(例えば、

濃度を判断するための製剤の複合体の分析)、棄却検定は、試験および再試験から得られたデータの

統計分析にすぎない。極端な観測の原因を特定することはできないため、疑わしい結果を無効にする

ために使用すべきではない。時折、棄却検定は、結果がデータセットからどれほど不一致であるかを

理解するうえで何らかの価値があるかもしれないが、平均からの結果の差を判断するため、調査の過程

で情報としてのみ利用できる。

棄却検定は、内容物の均一性、溶解、放出速度の判断など、製品にばらつきが評価されているものには

適用できない。これらのアプリケーションでは、異常値とわかる値は、実際には不均一な製品の正確な

結果である可能性がある。

OOSの調査で実施される追加試験中にこれらの手順を使用すると、ラボは複数の結果を取得する。最終の

出荷判定の中でのQUによる評価と検討のために、全ての試験結果を提供することは、繰り返しになるが、

ラボにとって重要である。また、契約試験機関による調査で原因が確定しない場合、全ての試験結果は、

分析証明書上で顧客に報告されるべきである。

 

V. 調査の完了

調査を終了するには、結果が評価され、ロットの品質が判断されるべきで、QUによりリリースの判断

がされるべきである。関連するSOPはこの時点で守られるべきである。ロットが不合格になると、

是正処置がとれるよう、不具合の原因を特定するための更なる試験に制限はない。

 

A. 調査結果の解釈  

QUは調査結果の解釈に責任を負う。最初のOOSの結果は、必ずしも対象のロットが失敗することを意味する

わけではなく不合格にすべきでない。OOSの結果は調査されるべきであり、再試験結果を含む調査の結果は、

ロットを評価しリリースまたは不合格に関する判断ができるよう解釈されるべきである (§211.165)

調査によって原因が明らかになり、疑わしい結果が無効になった場合、その結果をロットの品質を評価

するために使用すべきでない。個別の試験結果の無効化は、OOSの結果を引き起こしたと合理的に判断

できる試験イベントの観察と文書化によってのみ行うことができる。

調査がOOSの結果がロットの品質に影響を与える要因によって引き起こされたことを示している場合

(すなわち、OOSの結果が確認された場合)、結果はロットの品質を評価する際に使用されるべきである。

確認されたOOSの結果は、ロットが、制定された標準または規格を満たしておらず、§211.165(f)

従ってロットが不合格になり、適切な処分が行われるべきであることを示している。決定的でない調査

の場合-(1)OOSの試験結果の原因が明らかにならず、(2)OOSの結果を確認しない場合、ロット処分の

決定においてOOSの結果が十分に考慮されるべきである。最初のケース(OOS確認済み)では、調査はOO

Sの調査からロットの不具合の調査に変わり、特定の不具合に関連している可能性のある他のバッチ

または製品に拡大されなければならないかもしれない (§211.192)

2番目のケース (決定的ではない) では、QU は最終的にバッチのリリースを決定する可能性がある。

たとえば、ある企業は、次のシナリオで製品のリリースを検討するかもしれない:

製品の許容可能な複合の分析範囲は90.0110.0%である。初期(OOS)分析結果は89.5%である。オリジナル

サンプルからの後続のサンプル標本で、次の再試験結果が得られる: 99.098.999.099.198.8

99.1、および99.0パーセント。包括的なラボの調査(フェーズ1)では、ラボのエラーは明らかにできない。

ロットの製造中のイベントのレビュで、異常な工程のばらつきの異常や兆候は見られない。製造プロセス

と製品のレビュは工程が安定していることを示している。合格した7つの再試験の結果はすべて、使用

される方法のばらつきの既知の限界内に十分に収まっている。工程内のモニタリング、内容物の均一性、

溶解、およびその他の試験からのバッチ結果は、合格した再試験結果と一致する。徹底的な調査の後、

企業のQUは、最初のOOSの結果がロットの真の品質を反映していないと結論付けるかもしれない。

このシナリオで、オリジナルの徹底的なラボの調査が突き止められる原因を見つけられなかったことは

注目に値する。しかし、その後の調査にもかかわらず、OOSの結果の原因が製造プロセスとは無関係の

原因であると結論付けた場合、ラボの逸脱の検出の非定型的な失敗に対応して、OOSの結果につながった

可能性のあるラボのエラーの再発を防ぐため、調査に適切なフォローアップと精査を含めることが不可欠

である。

上記の例が示すように、最初の OOSの結果が無効になっていないにもかかわらずロットをリリースする

決定は、完全な調査の結果がロットの品質を反映していないことが示された後にのみ行われるべきである。

そのような決定を下す際には、QUはいつも慎重過ぎるぐらい慎重になるべきである。

 

B. 注意事項

1.オリジナルのサンプルから得た複数のサンプル標本の結果の平均化

一連の分析結果(単一の報告可能な結果を生成することを意図したもの)が試験手順によって必要とされ、

個々の結果の一部がOOSであり、いくつかは規格内であり、すべてが試験方法の既知のばらつきの範囲内に

ある場合、合格の結果がサンプルの真の値を表していない可能性は、OOSの結果と同じである。このため、

企業は注意を怠らず、これらの値の平均が規格内であっても、これらの値の平均をOOSの結果として扱う

必要がある。このアプローチは、USP一般通知で概説されている原則と一致しており、公式記事は、

コンペンディアルの試験が適用される時はいつでも、コンペンディアルの標準に準拠しなければならない。

したがって、公式試験の個々への適用が規格を満たす結果を生み出すことが期待されるべきである。

 

2.同じ最終サンプル標本からの平均結果

平均化セクション(IV.C.1)で述べたように、結果に到達するために、試験方法がばらつきの適切な受け入れ

基準と、最終希釈サンプル溶液からの事前定義された反復回数を規定する場合がある。例えば、HPLC試験法

は、ばらつきの許容基準と、同じ試験バイアルからの多数の連続した反復注入からのピーク応答の平均に

より単一の報告可能な結果が決定されることを明記しているかもしれない。このような場合でばらつきの

許容基準が満たされていることを考えれば、個々の結果自体を報告するOOSの原因とすべきでない。

 

3. 規格内のボーダーラインの結果

低いが規格内の分析結果も懸念を引き起こすはずである。結果の1つの原因は、ロットが適切に配合され

なかったことかもしれない。ロットは、ラベルに表示された、または、制定された量の有効成分の100%

以上を提供する意図で配合されなければならない(§211.101(a))。これはまた、分析結果が規格を満たす

状況ではあるが、リリースまたは不合格の決定には注意が必要である。

医薬品の品質を評価するために実施されるすべての分析試験と同様に、OOSの試験結果に関するすべての

記録を保持する必要がある。制定された規格および標準(§211.194)への準拠を保証するために実施された

全ての試験から得られた完全なデータの記録を保持する必要がある。

 

C. フィールドアラートレポート

承認された新薬申請または省略の新薬申請の対象となる製品について、規制は、出荷されたロットが申請

で制定された規格のいずれかを満たさなかった不具合に関する情報のフィールドアラートレポート(FAR)

3営業日以内に提出する必要がある(21 CFR 314.81(b)(1)(ii)).。これらの製品のOOSの試験結果は、

この規制で述べられた、ある種の「不具合に関する情報」とみなされる。出荷されたロットの OOS

結果が 3 日以内に無効であることが判明した場合を除き、最初の FAR を送信する必要がある。OOS調査

の完了時にフォローアップ FAR を提出する必要がある。

 

出典:https://www.fda.gov/media/158416/download

 

 

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まとめ

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いかがでしたでしょうか。

 

OOS発生時、何回まで再試験をしよいかといった手順を明確に定めておく必要性をあらためて感じました。

 

☆次回は、10/1(土)に配信させていただきます。

 

 

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今後メルマガが必要ない方は、お手数ですが下記まで配信停止依頼のメールをお願いします。

hashimoto@e-pros.co.jp

 

【発行責任者】

株式会社プロス

ASTROM通信』担当 橋本奈央子

2022.09.01

【最近のウォーニングレター】ASTROM通信<249号>

 こんにちは。

ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

 

暑さもおさまり、朝晩は虫の声が響くようになってきましたが、いかがお過ごしですか。

 

さて今回も、アメリカ食品医薬品局(FDA)がアメリカ国内の製薬会社向けに出したウォーニング

レター2件を見ていきたいと思います。

FDAがどのような点を問題視して指摘しているかをご確認いただければ幸いです。

 

 

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最近のウォーニングレターの概要  

注:文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言及び具体的な社名・品名等です。

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CMS#624281

2021118日~1119日のアリゾナ州の製造所の査察でみつかった原薬製造の重大なCGMP違反に

ついて発した202253日付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。

 

●指摘1

貴社の製造工程が再現可能な方法で、予め定めた品質属性を満たす中間体及び原薬を製造できると

いう証明の不履行

<指摘1詳細>

貴社は、アメリカ薬局方甲状腺用原薬の製造工程を適切にバリデートすることを怠った。具体的

には、最終混合前にXXXXのような工程があるが、貴社はプロセスバリデーションに含んでいな

かった。貴社の品質部門職員は、貴社が今後これらの工程をバリデートすることを計画している

と述べた。

さらに、XXの性能適格性評価は実施されたが、XXの混合時間で最大及び最小の混合サイズで均一

な混合品が製造できる能力を示すための事前に定められた合格基準を満たしていなかった。この

適合性評価が、工程で製造され、商用にリリースされたアメリカ薬局方甲状腺用原薬のロットの

プロセスバリデーションを支持していた。

プロセスバリデーションは、そのライフサイクルを通じて、設計と管理状態の正常性を評価する

ものである。製造工程の各重要な段階は、投入される原材料、工程内原料、最終の原薬の品質を

保証するために適切に設計されなければならない。工程の適格性評価の検証が、初期の管理状態

が確立しているかどうかを判断する。

工程の適格性評価の成功は商業流通の前に必要である。その後、製品のライクルを通じて、貴社

が安定した製造作業を維持していることを保証するために、工程性能と製品品質の継続的で慎重

な監視が必要である。

貴社が製造しているアメリカ薬局方甲状腺用原薬は甲状腺機能低下症を治療するための医薬品を

製造するために使用される。これらの製品の治療範囲が狭いため、プロセスバリデーションを

通じて適切に評価された貴社の製品の適切な混合と製造は、患者が不十分または過剰な用量を

受け取るの防ぐために不可欠である。

貴社は回答の中で、貴社の混合機で製造された全てのロットの回顧的レビュの実施、リスク

アセスメントの実施と、プロセスバリデーションの基本計画を立てることを約束した。

貴社は、バリデーション、または、ばらつきの全ての原因を特定するためにとられるアクション

に関する工程の性能プロトコルの詳細を提出することを怠ったので、貴社の回答は不十分である。

さらに、貴社の回答は、貴社の各原薬の予測的な工程の性能適格性評価(PPQ)の完了のための

タイムラインを提出しなかった。回顧的バリデーションのアプローチの使用は受け入れられない。

最後に貴社は、この違反が現在市場にある貴社の原薬に与える影響について言及していなかった。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ:

・製品のライフサイクルを通じて管理状態を保証するための、関連する手順を伴ったバリデー

 ションプログラムの詳細な概要

 工程の性能適格性評価と、継続的な管理状態を保証するためのロット内とロット間のばらつき

 の継続的なモニタリングのプログラムについて述べよ。

 〇これには、原薬の最終混合を達成するために原薬ロットを選択する工程も含めるべきである。

・貴社の各原薬のPPQを実施するためのタイムライン

・工程の性能プロトコル、装置と設備に関する適格性評価に関する文書化された手順を含めよ。

・貴社の製造工程の設計、バリデーション、維持、管理、継続的な管理状態を保証するための

 ロット内及びロット間の慎重な監視を含むモニタリングに関する詳細なプログラムを提出せよ。

 また、貴社の装置と設備の適格性評価に関するプログラムも含めよ。

 

●指摘2

中間体及び原薬の各ロットについて、規格への一致を判断するために適切なラボの試験が実施

されているという保証の不履行

<指摘2詳細>

貴社は、長期間保持されているアメリカ薬局方甲状腺用原薬が、最終的な混合をする前に全ての

品質特性を満たすことを保証するためにラボでの試験を実施することを怠った。例えば、

201925日に試験されたロットXXは、リテストなしに、2021215日にアメリカ薬局方甲状腺

用原薬、ロットB20361-FSに混合された。貴社の品質部門の職員は、最終混合の前に、ロットの

リテストの要件や手順はないと述べた。

さらに、最終の原薬は、混合品の中の最も古い原薬のロットの製造日付に基づくのではなく、

混合の日付から2年の再評価日がラベルに表示された。

貴社は回答の中で、全てのロットの回顧的レビュの実施、2年の期限を超えた全てのロットの

リスクアセスメント、再発を防ぐための手順の制定を約束した。

貴社はタイムラインの提出を怠っているので、回答は不十分である。

この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ:

・貴社の是正処置・予防処置(CAPA)の完了のタイムライン

 完了したら、リスクアセスメントレポートと改訂された手順を提出せよ。

・成分、容器、蓋の全ての供給者の適格性評価がされていて、最終の原薬の混合の前にロットを

 含む原材料に、適切な使用期限またはリテスト日付が付与されていることを判断するための、

 貴社の原材料システムの包括的で独立したレビュ

 レビュは、不適切な成分、容器、蓋の使用を防ぐために、入荷した原材料の管理が適切かどうか

 の判断も含めるべきである。

・貴社の安定性プログラムの妥当性を評価するための包括的で独立したアセスメントとCAPA

 計画

 貴社の修正されたプログラムは、これに限定されないが以下のことを含むべきである:

 〇出荷許可前の、市販の容器施栓システムによる貴社の原薬の安定性の検証

 〇うたわれている品質保証期限が妥当かどうかを判断するために原薬の製品の代表的なロット

  が毎年プログラムに追加されていくような継続的なプログラム

 〇各ステーション(タイムポイント)で試験される特定の属性の詳細な定義

 

●指摘3

不正アクセスやデータの変更を防ぐためのコンピュータ化システムの十分な管理を実施すること

の不履行と、データの削除を防ぐための適切な管理を実施することの不履行

<指摘3詳細>

査察中、我々査察官は、貴社のコンピュータ化システムの多くが、生成されたデータの完全性

を保証するための十分な管理に欠けていることを確認した。例えば:

・我々査察官は、貴社のソフトウエアXXの唯一のユーザの役割として システム/管理者

 を見つけた。

 このユーザの役割に関し、データの削除や変更に制限はなかった。システムは、20213

 から202111月まで、完成したアメリカ薬局方甲状腺用原薬の分析と同一性試験に使用されて

 いた。

・我々査察官は、完成したアメリカ薬局方甲状腺用原薬のロットのHPLCの分析に関し、

 オリジナルのピーク面積の結果との多数の逸脱を見つけた。これらの変更に関する文書は

 なかったが、貴社の品質部門の職員は、これは、HPLC装置XXの未承認の更新が原因であるかも

 しれないと述べた。貴社の品質部門の職員によれば、この装置は適格性が評価されたことは

 なかった。

・全てのバリデーションロットの分析のために、完成したアメリカ薬局方甲状腺用原薬の分析

 結果を計算するのにバリデートされていなExcelのスプレッドシートが利用された。

 スプレッドシートの数式と結果は計算時に印刷され、保存されていなかった。貴社は、 

 査察中、オリジナルのスプレッドシートの電子的コピーもスプレッドシートの原本も提出でき

 なかった。

・貴社のコンピュータの共有ドライブに電子的に保持されている製造記録書原本には、ユーザ

 アクセスの制限がない。貴社の品質部門の職員は、新規および廃止された製造記録書原本に

 アクセスするためのログイン資格情報を持つ職員に制限はないと述べた。我々査察官は査察中

 原薬の製造に複数のバージョンの製造記録が利用されているのを見つけた。

貴社は回答の中で、貴社の生データの回顧的レビュを実施すること、全ての試験作業のリスク

アセスメントを実行すること、全ての電子的ソフトウエアをコンプライアンス状態にするために

バリデーション計画を立てることを約束した。

貴社の提案したアクションが完了するまでのタイムラインと暫定的措置を提出しなかったので、

貴社の回答は不十分である。さらに、貴社の回顧的レビュを実施するための計画には、ラベル上

24ヶ月のリテスト日付だったにもかかわらず、18ヶ月のロットが含まれていた。

この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ:

・貴社が回答した約束のタイムラインと、CAPAが完了するまでにとられる暫定措置

・完了時、リスクアセスメントのレポートと電子的ソフトウエアのバリデーション計画を提出

 せよ。

・他にどこに不備があるかを判断するために貴社の製造及び試験作業で使用されているデータ

 レビュのシステムの包括的なアセスメント

 品質部門の監督を含む、不備のあるデータレビュに対処するためのシステム的修正を伴う詳細

 なCAPAの計画を含めよ。CAPAは、これに限定されないが、改訂された製造記録原本、訓練、

 全てのCGMPの記録の完全性を保証するために実装されたシステム的なアクションを含めるべき

 である。

・誤った数式やその他の不備のような不正確さの範囲を特定し調査するための、CGMP作業を

 サポートするために使用されている全てのExcelのスプレッドシートのアセスメント

 指摘された不備に対処し再発を防ぐための、詳細のCAPAの計画を含めよ。

・変更や削除を防ぐための十分な管理に欠けたコンピュータ化システムを使った、使用期限内に

 ありアメリカに販売された原薬に関し、全てのテストデータとバッチレコードの回顧的レビュ

 とリスクアセスメント

 このアセスメントに基づきOOSの結果を得たら、顧客への通知や回収の開始といった貴社の

 アクションプランを示せ。

・逸脱、普通でない事象、苦情、OOSの結果、不具合に関する貴社の全体的なシステムの包括的

 で独立したアセスメント

 貴社のCAPAは、これに限定されないが、調査能力、根本原因の分析、文書化された手順、

 品質部門の監督に関する改善を含むべきてある。

 

●指摘4

貴社の中間体や原薬が制定された品質基準に従うことを保証するための、全ての試験の手順が

科学的に理にかなって適切であることを保証することの不履行

<指摘4詳細>

貴社のアメリカ薬局方甲状腺用原薬の微生物上の属性をリリース前に判断するために使用され

ている微生物学的試験方法は、以下の点で不備があった。

・購入された培地または社内の培地での成長促進の検証が、文書化されていなかったか実施

 されていなかった。

・方法の適合性とバリデーションが規定されていなかったか文書化されていなかった。

貴社は回答の中で、微生物試験の結果の回顧的レビュの実施、リスクアセスメントの完了、

貴社の微生物試験方法の適格性評価を行うことを約束した。

貴社の提案したアクションが完了するまでのタイムラインと暫定的措置を提出しなかったので、

貴社の回答は不十分である。さらに、貴社の回顧的レビュを実施するための計画には、

ラベル上は24ヶ月のリテスト日付だったにもかかわらず、18ヶ月のロットが含まれていた。

我々は、"ICH Q7と現在のUSPの両方に従った"方法を実施するという貴社の決定を認めるが、

貴社の回答は、原薬の試験中に使用された後続の全てのロットの培地について成長促進試験を

実施し文書化するという約束を含んでいなかった。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ:

・貴社が回答した約束のタイムラインと、CAPAが完了するまでにとられる暫定措置

・貴社の各原薬の製品に関し、ロットの適切な微生物のリリース規格(即ち、総菌数、好ま

 しくない微生物を検出するためのバイオバーデンの確認)

・貴社の各製品を分析するために使用されている全ての微生物試験の方法

・使用期限内にある全ての製品のロットの保管サンプルの試験から得られた結果のサマリ

 貴社は、各ロットの微生物学的品質(総菌数と好ましくない微生物を検出するためのバイオ

 バーデンの確認)を試験すべきである。もし試験でOOSの結果を得たら、顧客への通知や回収

 の開始を含む、貴社がとろうとしている是正処置を示せ。

 

●指摘5

貴社の製造所で製造された原薬や中間体がCGMPに準拠していることを保証するために、貴社の

品質部門がその責任を果たすことの不履行

<指摘5詳細>

貴社の品質部門(QU)は、医薬品の製造作業が適切であることを保証するためのQUの所定の機能を

果たすことを怠った。例えば、貴社のQUは以下のことを怠った:

・脂肪分析、無機ヨウ化物、残留溶媒のような最終製品の試験に使用されているサードパーティ

 の試験機関の適切な評価手順を定め維持すること

 貴社の品質部門は、これらの試験に使用された契約試験機関の適格性評価も評価も実施して

 いなかった。

・貴社の製造所の職員に対してCGMP教育が提供されていることの保証

2017年から2020年に製造された原薬の年次製品照査の実施

貴社は回答の中で、過去24ヶ月の回顧的なリスクアセスメントの実施や、ベンダを評価し承認

するためのシステムの開発といった、サードパーティのベンダの包括的な計画の策定を約束した。

貴社の約束のタイムラインを提出しなかったので、貴社の回答は不十分である。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ:

・貴社のCAPA完了のタイムライン

・貴社のQUが効果的に機能するために権限とリソースが与えられていることを保証するための

 包括的なアセスメントと改善計画

 アセスメントには、これに限定されないが以下のことを含むべきである:

 〇貴社で使用されている手順が安定していて適切であるかどうかの判断

 〇適切な手順の遵守を評価するための貴社の作業全体のQUによる監督に関する規定

 〇QUによるロットの処遇の判定前に、各ロット及びそれに関連する情報の完全で最終的な

  レビュ

 〇全ての製品の同一性、濃度、品質、純度を保証するための、調査の監督と承認及び他の

  全てのQUの職務の遂行

  経営陣がこれに限定されないが、新たに発生した製造/品質の問題に積極的に対処し、

  継続的な管理状態を維持するためのタイムリーなリソースの提供をいかにサポートするかに

  ついても述べよ。

 

CGMPコンサルタントの推奨

我々が貴社で確認した逸脱の性質に基づき、我々は、CGMPの要件を満たすように貴社を支援する

ために貴社の業務を評価する適格性のあるコンサルタントを雇うことを強く勧める。貴社の

コンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の

経営陣には、継続的なCGMP順守を保証するために、全ての不備とシステムの欠陥を解決する責任

が残る。

 

●追加の原薬CGMPガイダンス

FDAは、原薬がCGMPに従って製造されているかを判断する際に、ICH Q7で概説されている期待を

考慮する。原薬の製造に関するCGMPのガイダンスとして、FDAのガイダンス文書

Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients

を見よ。

 

●複数製造所での繰り返しの不備

FDAは、貴社のネットワーク内の複数の施設で同様のCGMPの不備を挙げた。複数の製造所での

これらの繰り返される不具合は、医薬品の製造に関する経営陣の監督と管理が不十分であること

を示している。貴社の経営陣には全ての不備を完全に解決し、継続的なCGMP遵守を保証する責任

がある。貴社は、システム、工程、製造する医薬品がFDAの要件に従うことを保証するために

貴社全体の製造作業を迅速かつ包括的に評価するべきである。

 

●結論

この文書で挙げた逸脱は、貴社の施設に存在する逸脱の包括的なリストではない。貴社には、

逸脱を調査し、原因を判断し、再発やその他の逸脱の発生を防止する責任がある。

全ての逸脱を速やかに是正せよ。この問題への即座の適切な対処の不履行は、制限のない差し

押さえ、強制命令を含む、さらなる通知のない制限または法的なアクションにつながるかも

しれない。未解決の逸脱は、他の連邦機関の契約授与も妨げるかもしれない。

逸脱への対処の不履行は、FDAの輸出証明の発行の差し控えにもつながるかもしれない。全ての

逸脱に完全に対応がされ、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の医薬品製造

業者としての新しい申請やリストの補完の承認を保留するだろう。我々は、貴社が全ての逸脱

に対する是正処置を完了したことを確認するために再査察を行うかもしれない。

 

出典:https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/specialty-process-labs-llc-624281-05032022

 

 

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CMS#624415

2021118日~1117日のカリフォルニア州の製造所の査察でみつかった医薬品製造の重大な

CGMP違反について発した2022510日付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられ

ています。

 

●指摘1

貴社の品質管理部門は、製造された医薬品がCGMPに準拠し、同一性、濃度、品質、純度に関して

制定された規格を満たすことを保証するためにその責任を果たすことを怠った。

(21 CFR 211.22)

<指摘1詳細>

貴社は、XXや手指の消毒剤のようなOTCの局所医薬品を製造している。貴社の品質部門(QU)は、

貴社のOTC医薬品製造に関し適切な監督を行わなかった。例えば、貴社のQUは以下のことを保証

するのを怠った:

・医薬品の各ロットのリリース前に、有効成分の同一性と濃度に関する試験が行われ、レビュ

 されたこと(21 CFR 211.165(a))

OOSの結果、苦情、逸脱、その他の不一致の結果について、適切な文書化され承認された手順

 による徹底的な調査(21 CFR 211.192)

・生産と工程管理の変更の適切な文書化とアセスメント(21 CFR 211.100(a))

・適切で継続的な安定性プログラムの確立(21 CFR 211.166(a))

・適切な年次製品照査の実行(21 CFR 211.180(e))

・安定した医薬品品質を保証するために必要な全ての製造作業の適切なQUの監督

■品質システム

貴社の品質システムは不十分である。CGMPの規制要件を満たすための品質システムとリスク

マネジメントアプローチを実装する助けとして、FDAのガイダンス文書

Quality System Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations

を見よ。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ:

QUが効果的に機能するために権限とリソースが与えられていることを保証するための包括的

 なアセスメントと改善計画

 アセスメントにはこれに限定されないが以下のことも含むべきである:

 〇貴社により使用されている手順が安定していて適切かどうかの判断

 〇適切な手順の遵守を評価するための貴社作業全体のQUの監督の規定

 〇ロットの処遇を判断する前に貴社製品の各ロットを分析するために使用されている化学試験

  及び微生物試験の方法と規格のリストと、関連する文書化された手順

・この文書の日付時点で使用期限内にありアメリカに出荷された医薬品の全てのロットの品質

 を判断するために、保管サンプルの全ての化学試験及び微生物試験を実施するための

 アクションプランとタイムライン

・各ロットの保管サンプルの試験から得られた全ての結果のサマリ

 それらの試験で医薬品が基準以下の品質であることが明らかになった場合、顧客への通知や

 製品の回収といった迅速な是正処置をとれ。

QUのロットの処遇の判断の前の、各ロットとそれに関連する情報の完全で最終的なレビュ

・全ての製品の同一性、濃度、品質、純度を保証するための調査の監督と承認及びその他のQU

 の職務の遂行

・逸脱、不一致、苦情、OOSの結果、不具合を調査するための貴社の全体的なシステムの包括的

 で独立したアセスメント

 このシステムを改善するための詳細なアクションプランを提出せよ。貴社のアクションプラン

 には、これに限定されないが、調査の能力、調査範囲の決定、根本原因の評価、是正処置と

 予防処置(CAPA)の効果、QUの監督、文書化された手順を含むべきである。調査の全ての

 フェーズが適切に実施されていることを貴社がいかに保証するつもりか説明せよ。

・貴社の変更管理システムの包括的で独立したアセスメント

 このアセスメントには、これに限定されないが、変更が貴社のQUによって正当であるという

 根拠が示され、レビュされ、承認されていることを保証するための手順を含めるべきである。

 貴社の変更管理プログラムは、変更の効果の判断に関する規定も含むべきである。

・貴社の安定性プログラムの妥当性を保証するための包括的独立したアセスメントとCAPA

 計画

 貴社の改善されたプログラムには、これに限定されないが、以下のことを含むべきである:

 〇安定性を示す方法

 〇出荷許可前の、市販の容器施栓システムの中の貴社の各製品の安定性の検証

 〇うたわれている品質保証期限が妥当かどうかを判断するために、各製品の代表的なロット

  が毎年プログラムに追加されていくような継続的なプログラム

 〇各ステーション(タイムポイント)で試験される特定の属性の詳細な定義

 〇貴社の改善された安定性プログラムのこれら及びのその他の要素を述べた全ての手順

 

●指摘2

貴社は、貴社が製造した製品が、それが持つとされている同一性、濃度、品質、純度を持って

いることを保証するために設計された製造及び工程管理の文書化された手順を制定することを

怠った。 (21 CFR 211.100(a))

<指摘2詳細>

貴社は、貴社の医薬品のための適切なプロセスバリデーションが不足していた。例えば、貴社

は、我々査察官に対し、貴社のXXまたは手指の消毒剤の製品に関するプロセスバリデーション

が実施されていないと認めた。さらに貴社は、プロセスバリデーション実施のための文書や

文書化された手順も提出しなかった。貴社は、貴社の医薬品を製造するために使用されている

XXXXや、装置(例:混合タンク、充填ライン、包装ライン)について、装置の適格性評価が

実施されていないことも認めた。

プロセスバリデーションは、そのライフサイクルを通じて、設計と管理状態の正常性を評価

するものである。製造工程の各重要な段階は適切に設計され、投入される原材料、工程内原料、

最終の原薬の品質を保証しなければならない。工程の適格性評価の検証は、初期の管理状態が

確立しているかどうかを判断する。

工程の適格性評価の成功は商業流通の前に必要である。その後、製品のライクルを通じて、

貴社が安定した製造作業を維持していることを保証するために、工程性能と製品品質の継続的

で慎重な監視が必要である。

■プロセスバリデーション

FDAがプロセスバリデーションの適切な要素と考える一般的な原則とアプローチについて、

FDAのガイダンス文書

Process Validation: General Principles and practices

を見よ。

この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ:

・貴社の製造工程が、一貫して適切な規格と製造の基準を満たすよう、ばらつきの全ての原因

 を特定し管理するデータ駆動型の科学的に理にかなったプログラムが存在することを保証

 するための各製品プロセスのアセスメント

 アセスメントには、これに限定されないが、機器の使用目的への適合性の評価、貴社の

 モニタリング及び試験のシステム(貴社及び契約試験機関で使用されている分析方法を含む)

 の検出能力の十分性、投入原材料の品質、各製造工程のステップと管理の信頼性を含むべき

 である。

・製品のライフサイクルを通じた管理状態を保証するための、関連する手順も添えた、貴社の

 バリデーションプログラムの詳細なサマリ

 貴社の工程の性能適格性評価、継続的な管理状態を保証するためのロット内及びロット間

 のばらつきの継続的なモニタリングに関する貴社のプログラムについて述べよ。

・販売されている貴社の各製品の工程の性能適格性評価を実施するためのタイムライン

・貴社の工程性能のプロトコルと、装置及び施設の適格性評価に関する文書化された手順

・継続的な管理状態を保証するためのロット内及びロット間のばらつきの慎重なモニタリング

 を含む貴社の各製造工程の設計、バリデーション、維持、管理、モニタリングに関する詳細

 なプログラム

 貴社の装置及び設備の適格性評価のプログラムも含めよ。

・設備と装置の定期的で慎重な作業管理の監督を実施するためのCAPAの計画

 この計画は、とりわけ、装置/施設の性能問題の迅速な検知、修理の効果的な実施、適切な

 予防保全スケジュールの遵守、装置/施設のインフラストラクチャのタイムリーな技術的

 アップグレード、継続的なマネジメントレビュのためのシステムの改善を保証すべきである。

 

●指摘3

貴社は、公的またはその他の制定された要件を超えて、製品の安全性、同一性、濃度、品質、

純度を変える誤動作や汚染を防ぐために適切な間隔で装置や器具を洗浄、維持、また医薬品の

性質により必要に応じて、消毒・滅菌することを怠った。また、装置の洗浄及び維持に関する

文書化された手順の制定を怠った。(21 CFR 211.67(a)&(b))

<指摘3詳細>

貴社は、貴社のOTC医薬品と医薬品以外の製品を製造するのに使用される共用装置から汚染を

除去するために貴社の洗浄手順が適切であるということを示していなかった。例えば、我々

査察官は、貴社の医薬品製造装置の不十分な洗浄と維持を見た。具体的には:

■洗浄バリデーションの不足

貴社は我々査察官に対して、貴社のOTC医薬品を製造するために使用される装置(例:混合

タンク、ホース、充填ライン、包装ライン)について、洗浄バリデーションは実施していな

かったと認めた。

■装置の洗浄の不足

貴社は、貴社の医薬品を製造するために使用されている装置の洗浄及び維持の手順が不足して

いる。

貴社は貴社の充填ラインの洗浄を文書化しているが、貴社の医薬品製造に使用されるその他の

装置の洗浄は文書化していないと我々査察官に認めた。そのうえ貴社は我々査察官に、

充填ラインの洗浄の文書化は、20218月になってようやく始めたと述べた。さらに、我々

査察官は、製品の記述、ロット番号、洗浄・消毒の開始時刻と終了時刻を含む、充填ラインの

洗浄ログに欠落している情報があることに気付いた。

XXの消毒の不足

貴社には、貴社のXXを消毒して維持する方法の手順が不足している。貴社は、20219月に

貴社の水システムのサンプリングを始めたと述べた。我々査察官により収集された貴社の

水システム試験結果のレビュで、総プレートカウント(TPC)XX cfu/mLだった。貴社は我々

査察官に、水システムを再度消毒し、再度サンプリングしたと述べた。我々は、リテスト結果

のレビュで、全有機体炭素計(TOC)の試験のみを見た。貴社は、貴社のXXが管理状態で作業

していることを示すエビデンスを提供していなかった。さらに、貴社は、文書化された調査、

再消毒作業、高い微生物試験結果の根本原因、適切なCAPAを提供しなかった。

洗浄中の製造装置からの有効成分や残留物の不十分な除去は、貴社の医薬品の交叉汚染に

つながる可能性がある。さらに貴社の水システムXXの不十分な洗浄や消毒は、貴社の医薬品

の微生物汚染につながる可能性がある。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ:

・交叉汚染の危険の範囲を評価するための、洗浄の効果の包括的で独立した回顧的アセス

 メント

 残留物の特定、不十分に洗浄されていた可能性のあるその他の製造装置、交叉汚染された

 製品が販売のためにリリースされたかどうかのアセスメントを含めよ。アセスメントは、

 洗浄手順や実務の不備を特定し、複数製品を製造するのに使用されている製造装置を網羅

 すべきである。

・工業製品と共有された装置で貴社が以前に製造した全ての医薬品のリスクアセスメント

 各製品に関し、共有された装置による潜在的な汚染のリスクを評価し、まだ販売中の製品

 について、回収や市場からの撤退も含めた、製品の品質と患者のリスクに対処するための

 貴社の計画を提出せよ。

・貴社の設備での医薬品及び医薬品以外の製品の両方の製造に関する貴社の計画

 もし貴社の設備で医薬品及び医薬品以外の製品の両方の製造を継続するつもりなら、

 医薬品の製造と工業製品の製造作業のための専用製造装置を維持するエリア分割の計画を

 提出せよ。

・洗浄手順と実務の適切な改善、完了までのタイムラインを含む、貴社の洗浄プログラムの

 回顧的なアセスメントに基づくCAPAの計画

 装置洗浄のライフサイクル管理に関する貴社の手順の脆弱性の詳細を提出せよ。洗浄効果

 の増大、全ての製品と装置に関する適切な洗浄の実施の継続的な検証の改善、その他全て

 の必要とされる改善を含む、貴社の洗浄プログラムの改善について述べよ。

・貴社の医薬品製造作業におけるワーストケースとして特定された条件を取り入れることに

 特に重点を置いた洗浄バリデーションプログラムへの適切な改善

 改善には、これに限定されないが、以下の全てのワーストケースの特定と評価を含むべき

 である:

 〇より高い毒性を持つ医薬品

 〇より高い有効性を持つ医薬品

 〇洗浄溶液の中でより低い溶解度の医薬品

 〇洗浄を難しくする特性を持った医薬品

 〇洗浄を最も難しくする拭き取り場所

 〇洗浄前の最大保持時間

 さらに、新しい製造装置や新しい製品を導入する前に、貴社の変更管理システムでとられる

 べき手順を述べよ。

・製品、工程、装置の洗浄手順の検証とバリデーションのための適切なプログラムが実施され

 ていることを保証する最新の標準操作手順(SOP)のサマリ

・貴社の水システムの設計、管理、維持、該当するCAPAの包括的で独立したアセスメント

・適切な水システムの設置と運用のための徹底的な改善計画

 改善されたシステムの設計または新しいシステムが一貫して、USPモノグラフの規格や適切な

 微生物の限界値(微生物総数、好ましくない微生物)を遵守したXX水を製造できることを保証

 するための安定した継続的な管理、維持、モニタリングのプログラムを含めよ。

・後者に関しては、水に関する微生物の総数の限界値が、貴社が製造する製品の意図された

 用途を考慮して適切であることを保証せよ。

 

●指摘4

貴社は、許可された職員のみが製造指図書原本またはその他の記録の変更を始められるという

ことを保証するために、コンピュータまたは関連システムに適切な管理を行うことを怠った。

(21 CFR 211.68(b))

<指摘4詳細>

貴社は、貴社の医薬品の製造に使用されているXXの完全性を保証するための管理が不足して

いた。例えば、貴社は、医薬品の処方や、医薬品の隔離・リリースのステイタスを含むデータ

の保持のためにソフトウエア(すなわちXX)を使用していた。このソフトウエアは、XXの量、

製造作業、計算を含むバッチ記録における製造ステップの完了を文書化するのにも使用されて

いる。貴社は、このソフトウエアXXは、バリデートされておらず、監査証跡がないと我々

査察官に述べた。

さらに貴社には、操作が、ユニークで共用されていないログイン資格を持つ許可された個人

に帰属することを保証するための適切な管理が欠けていた。例えば、我々査察官は、従業員XX

のログイン資格が2021317日と2021719日の2つの医薬品のバッチレコードのいくつか

の製造記録の完了の文書化に使用されているのを見つけた。しかし、貴社は我々査察官に、

XXは、20199月以降会社に雇用されていないと述べた。さらに、XXXXを含むログイン資格

がいくつかの製造活動の完了を文書化するのに使用されているが見つかった。貴社は我々査察官

に、これらのログイン資格は、複数の職員によって共有されていると述べた。この行為は管理

されたシステムにアクセスする特定の個人の識別を妨げるので、共有されたログイン資格は受け

入れられない。

貴社の品質システムは貴社が製造する医薬品の安全性、有効性、品質を裏付けるためのデータの

正確性と完全性を適切に保証していない。CGMPに則ったデータ・インテグリティの手順を制定し

遵守するためのガイダンスとして、

FDAのガイダンス文書

Data Integrity and Compliance With Drug CGMP

を参照せよ。

我々は、貴社が貴社の改善を支援するための適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ:

・アメリカに販売された医薬品のデータレビュの結果を含む、記録及び報告データの不正確さの

 範囲の包括的な調査

 貴社のデータ・インテグリティの欠如の範囲と根本原因の詳細な記述を含めよ。

・発見された不具合が貴社の医薬品の品質に与える潜在的な影響の現在のリスクアセスメント

 貴社のアセスメントは、データ・インテグリティの欠如の影響を受けた医薬品のリリースに

 よる患者へのリスクの分析と、継続的なオペレーションによってもたらされるリスクの分析を

 含めるべきである。

・全体的な是正処置・予防処置の計画の詳細を含む貴社の経営戦略

 詳細な是正処置計画は、微生物データ、分析データ、製造記録、FDAに提出される全ての

 データを含む貴社で生成された全てのデータの信頼性と完全性をいかに保証するつもりかを

 記述すべきである。

 

CGMPコンサルタントの推奨

貴社で確認した違反の性質に基づき、我々は、CGMPの要件を満たすように貴社を支援するために

21 CFR 211.34に記載されている適格性のあるコンサルタントを雇うことを強く勧める。貴社の

コンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の

経営陣には、継続的なCGMP順守を保証するために、全ての不備とシステムの欠陥を解決する

責任が残る。

 

●結論

この文書で挙げた違反は、貴社の施設に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、

違反を調査し、原因を判断し、再発やその他の違反の発生を防止する責任がある。

全ての違反を速やかに是正せよ。この問題への即座の適切な対処の不履行は、制限のない差し

押さえ、強制命令を含む、さらなる通知のない制限または法的なアクションにつながるかも

しれない。未解決の違反は、他の連邦機関の契約授与も妨げるかもしれない。

違反への対処の不履行は、FDAの輸出証明の発行の差し控えにもつながるかもしれない。全て

の違反に完全に対応がされ、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の医薬品

製造業者としての新しい申請やリストの補完の承認を保留するだろう。我々は、貴社が全ての

違反に対する是正処置を完了したことを確認するために再査察を行うかもしれない。

 

出典:https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/colorful-products-corporation-624415-05102022

 

 

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

まとめ

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

いかがでしたでしょうか。

 

今回は、2件のウォーニングレターでデータ・インテグリティに関する指摘がありました。

 

退職者のユーザ資格で製造記録の完了が登録されているというのは、なかなかすごい内容

でしたが、

・システムのバリデーションの不備

・ユーザ資格の管理の不備

・監査証跡の不備

・製造記録のバージョン管理の不備

EXCELの管理の不備

といったことは、身近で起こりうる内容かと思います。

是非、参考にしてみていただければと思います。

 

 

☆次回は、9/15(木)に配信させていただきます。

 

 

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【発行責任者】

株式会社プロス

ASTROM通信』担当 橋本奈央子

2022.08.15

【最近のウォーニングレター】ASTROM通信<248号>

 こんにちは。

ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

 

お盆休み中の方も多いと思いますが、いかがお過ごしですか。

 

さて今回も、アメリカ食品医薬品局(FDA)がアメリカ国内の製薬会社向けに出したウォーニングレター

2件を見ていきたいと思います。

FDAがどのような点を問題視して指摘しているかをご確認いただければ幸いです。

 

 

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

最近のウォーニングレターの概要

注:文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言及び具体的な社名・品名等です。

◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆

CMS#623723

2021118日~1111日のカリフォルニア州の製造所の査察でみつかった医薬品製造の重大なCGMP

違反について発した2022419日付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。

 

●指摘1

適切な品質部門の制定を怠り、品質管理部門に適用される責任と手順が文書化・遵守されていなかった。

 (21 CFR 211.22(a), 211.22(d))

<指摘1詳細>

貴社は、手指消毒剤XXを含むOTCの手指消毒剤を製造している。貴社の品質システムは不十分である。

貴社は、貴社のOTC医薬品製造の適切な監督を保証する責任を持った品質部門を制定することを怠った。

例えば貴社は、品質部門の責任が文書化・遵守されていること、貴社の製品の規格が制定され承認されて

いること、各ロット及びそれに関連する情報の最終的なレビュがリリース前及び販売前に適切に文書化

され完了していることを保証するのを怠った。

全ての製造作業を監督する品質部門は、医薬品の品質を一貫して保証するために必要である。CGMPの要件

21 CFR 210, 211を満たすための品質システムとリスクマネジメントのアプローチを実装する助けとして、

FDAのガイダンス文書を見よ。

 

●指摘2

貴社は、ロットがサンプリングされ、試験または検査され、品質管理部門により使用のためにリリース

するまで、成分、製品の容器、蓋の使用を控えることを怠った。 (21 CFR 211.84(a))

<指摘2詳細>

貴社は、手指消毒剤XXの製造で原薬として使用されるエタノールを含む、OTC医薬品の製造で使用され

る成分をサンプリング、試験、検査することを怠った。査察中、貴社は使用前に入荷した原材料を試験

しなかったと述べた。貴社は我々査察官に、貴社の顧客XX側にエタノールを含む原材料を調達する責任が

あると述べた。しかし、これは貴社が製造で使用する前に、エタノール内のメタノールの存在の試験を含

む、品質を保証するための使用前の医薬品の成分のサンプリング、試験、検査をするという製造業者と

しての責任を免除するものではない。

メタノールで汚染されたエタノールの使用は、世界中の人々の様々な致死的中毒事件をもたらしている。

エタノールを含む医薬品を製造する際にCGMP要件を満たすための助けとして、FDAのガイダンス文書

Policy for Testing of Alcohol (Ethanol) and Isopropyl Alcohol for Methanol, Including During the Public Health Emergency (COVID-19)

を見よ。

 

●指摘3

貴社は、医薬品の各ロットについて、リリース前に、各有効成分の同一性、濃度を含む、医薬品の最終

規格への適合性を判断する適切な試験の判断を行わなかった。 (21 CFR 211.165 (a))

<指摘3詳細>

貴社は、エタノールを含むとラベル表示された手指消毒剤XXのロットのリリース試験を実施することを

怠った。査察中、貴社は、医薬品のリリース試験は実施されていないと述べた。医薬品は、リリース前

に、同一性、濃度、品質、純度に関して試験されなければならない。試験は、貴社が製造した医薬品が、

微生物の規格を含む、意図した使用目的に適した、全ての予め定義された品質特性に従うことを保証する

ために不可欠である。

 

●指摘4

貴社は、製造された医薬品の各ロットの製造と管理に関する情報を含むロットの製造指図記録を作成する

ことを怠った。(21 CFR 211.188)

<指摘4詳細>

貴社は、貴社が製造した手指消毒剤XXのロットの製造実施記録が不足していた。査察中、貴社は製造記録

を作成していないと述べた。また貴社は、従業員が手指消毒剤の配合と最終濃度を知っているので、望ま

しい濃度の最終製品を製造するために毎回同じ方法で製造を行っていると述べた。製造実施記録がなくて、

これに限定されないが成分の重量と大きさ、正しい装置の使用、全ての重要な処理パラメータの遵守、

歩留まりの記述を含む、バッチ間の均一性を保証するための、医薬品の製造プロセスの各重要なステップ

が意図した通りに完了したことを検証できない。さらに貴社は、間違いが発生していないかを判断でき

ないし、それらの間違いが製品の品質や患者の安全に影響を与える可能性があるかどうかや、個々の

ロットへのトレーサビリティを判断することができない。

 

●医薬品の製造中止

貴社がこの製造所での医薬品の製造を中止すると約束したことを認識している。もし医薬品の製造を

再開する計画をする場合は、操業を再開する前に連絡せよ。

 

●請負業者としての責任

医薬品は、CGMPを遵守して製造されなければならない。FDAは、多数の医薬品製造業者が製造設備、試験

機関、包装業者、ラベル貼付業者などの独立した請負業者を使用していることを認識している。FDAは請負

業者も製造業者の延長とみなす。

貴社には、製品のオーナーとの契約に関わらず、受託製造所として、貴社が製造する医薬品の品質に責任

がある。貴社には、医薬品の安全性、同一性、濃度、品質、純度を保証するために、医薬品が

FD&C Act 501(a)(2)(B)に従って製造されていることを保証することが求められている。

FDAのガイダンス文書Contract Manufacturing Arrangements for Drugs : Quality Agreements

を見よ。

 

CGMPコンサルタントの推奨

貴社がアメリカ市場向けに医薬品の製造を再開するつもりなら、我々は、CGMPの要件を満たすように貴社

を支援するために21 CFR 211.34に記載されている適格性のあるコンサルタントを雇うことを強く勧める。

貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の

経営陣には、継続的なCGMP順守を保証するために、全ての不備とシステムの欠陥を解決する責任が残る。

 

●結論

この文書で挙げた違反は、貴社の施設に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、違反を調査し、

原因を判断し、再発やその他の違反の発生を防止する責任がある。

全ての違反を速やかに是正せよ。この問題への即座の適切な対処の不履行は、制限のない差し押さえ、

強制命令を含む、さらなる通知のない制限または法的なアクションにつながるかもしれない。未解決の

違反は、他の連邦機関の契約授与も妨げるかもしれない。

違反への対処の不履行は、FDAの輸出証明の発行の差し控えにもつながるかもしれない。全ての違反に

完全に対応がされ、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の医薬品製造業者としての新しい

申請やリストの補完の承認を保留するだろう。我々は、貴社が全ての違反に対する是正処置を完了した

ことを確認するために再査察を行うかもしれない。

 

出典:https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/fresh-farms-llc-623723-04192022

 

 

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CMS#623494

2021111日~115日のオハイオ州の受託試験機関の査察でみつかった原薬製造の重大なCGMP違反に

ついて発した2022420日付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。

 

●指摘1

貴社は、不正アクセスやデータの変更を防ぐためのコンピュータ化システムの十分な管理を実施すること

を怠り、データの削除を防ぐための適切な管理を怠った。

<指摘1詳細>

貴社は、貴社の施設で生成されたデータの完全性を保証するための適切な管理を実装することを怠った。

貴社は、粗ヘパリンと医薬品有効成分ヘパリンナトリウムのCGMP試験を実施する契約試験機関である。

貴社で実施される試験、とりわけ、XXによる元素不純物試験と、XXによる同一性試験を含むヘパリンの

XX試験は、死亡を含む有害事象に関係したヘパリンの歴史的汚染の汚染物質である過硫酸コンドロイチン

硫酸(OSCS)の存在に関するサンプルの分析を含む。

FDAの査察の開始の直前に、貴社、貴社のヘパリンナトリウムの代理店、USP、顧客は、監査を実施した。

XXの試験のローデータのレビュの後、貴社の顧客のリスクアセスメントで、貴社の学生の分析者が、

改竄データを持っていたと判断した。貴社及び貴社の顧客の代表は、FDAの査察官に対し、貴社で

CGMPの試験をはじめてからXXXXのローデータがレビュされたのは今回が初めてだったと告げた。XX

データの改竄は、およそ2018年から2020年にかけて発生し、サンプル、スパイク、相関の分析者の任意

の値の入力で起きていた。

データの改竄に関する懸念に加えて、次のようなデータ・インテグリティのさらなる懸念が明らかに

された:

XXの全てのサンプル試験結果が、誰で操作できる制御されていないフォルダに保存されていた。

・装置XXXXは、教員や大学院生を含む多数の人々により使用されていた。全てのユーザーは、全て

 の管理アクセスが許可された1つのログインを共有していた。

CGMPの試験が始まって以来、XXのローデータはバックアップされていなかった。

XXを実行するソフトウエアには監査証跡がなかった。

・スパイクの回収やXX分析の最終結果を計算するために使用されるエクセルのスプレッドシートは管理

 されていなかった。

・装置XXXXを実行するソフトウエアはバリデートされていなかった。

・貴社は再処理が行われたと述べたが、サンプルの再処理は正式に文書化されていなかった。

XXの分析において、選択されたスペクトラムのピークが確立された手順で制定された手順で取り扱わ

 れていなかった。

貴社は回答の中で、“データの改竄”は、システムの適合性要件を満たさなかったサンプルの再分析を

ただ避けたいという1人の分析者に関係していると述べた。また、貴社は、データの改竄は規格に

準拠した結果を作るために実行されたものではないとも述べた。しかし、我々は貴社の結論には同意し

ない。

へバリンの暴露のリスク評価で特定された全ての原因は、USP(米国薬局方)に従って、完全に定量化される

必要がある。報告された原因の最終的な定量的データの不足は、製品が医薬品の品質について適切に分析

されていないことを示している。これらのシステムの適合性の不具合は、他の不具合の中でも特に、

分析結果の信頼性が低く報告可能でない、または、ヘパリン薬品の品質を裏付けるのに適していないこと

を示している。従って、生成された分析結果が、規格内なのか不合格なのかを結論づけることが出来ない。

貴社の品質システムは、貴社が顧客のために分析した医薬品の安全性、有効性、品質を裏付けるための

データの正確性と完全性を適切に保証していない。データ・インテグリティに対応したCGMPに従うため

に、FDAのガイダンス文書Data Integrity and Compliance With Drug CGMPを見よ。

我々は、貴社の改善を支援するために適格性のあるコンサルタントを雇うことを強く勧める。この文書へ

の回答の中で以下の情報を提供せよ:

A.データの記録及び報告の不正確さの範囲の包括的な調査には以下のことを含むべきである:

 ・(1)詳細な調査のプロトコルと方法論、(2)アセスメントの対象となる全てのシステムのサマリ、

  (3)貴社が除外を提案した操作の正当化

 ・データの不正確さの性質、範囲、根本原因を特定するための、現在とかつての従業員のインタビュ

  我々はこれらのインタビュが、適格性のあるサードパーティによって実施されることを推奨する。

 ・貴社の施設におけるデータ・インテグリティの不備の範囲のアセスメント

  省略、変更、削除、記録の破壊、非同時の記録の完成、その他の不備を特定せよ。貴社が発見した

  データ・インテグリティが欠落している貴社施設の全ての作業を述べよ。

 ・試験データの完全性の不備の性質の包括的で回顧的な評価

  我々は、潜在的な違反が確認された分野の専門知識を持った適格性のあるサードパーティが全ての

  データ・インテグリティの欠落を評価することを勧める。

B.貴社が試験した医薬品の品質において発見された不具合の潜在的な影響に関する現在のリスクアセス

  メント

 貴社のアセスメントには、データ・インテグリティの欠落の影響を受けた医薬品の出荷により患者に

 引き起こされるリスクの分析と、継続的な作業により引き起こされるリスクの分析を含めるべきである。

C.グローバルな是正処置・予防処置の計画の詳細を含む、貴社のマネジメント戦略

 貴社の戦略には以下のことを含めるべきである。

 ・分析データ、FDAに提出される全てのデータを含む貴社が生成する全てのデータの信頼性と網羅性

  を、貴社がどのように保証するかを述べた詳細な是正処置の計画

 ・現在のアクションプランの範囲と深さが、調査とリスクアセスメントの結果に釣り合うという

  エビデンスを含むデータ・インテグリティの欠落の根本原因の包括的な記述

  データ・インテグリティの欠落の責任がある個人が、貴社でCGMP関連または医薬品の申請のデータ

  に影響を与え得ることができる状態のままかどうかを示せ。

 ・顧客への通知、追加試験の実施、強化した苦情モニタリングなど、患者を守り、貴社が試験した

  医薬品の品質を保証するために、貴社がとった、または、とろうとしているアクションを述べた

  暫定的な手段

 ・貴社のデータの完全性を保証するために設計された手順、プロセス、方法、管理、システム、監督、

  人的資源(例:教育、職員の改善)に対する改善努力と強化を述べた長期の手段

 ・既に進行中または完了した上記の全ての活動に関する状況報告

 さらに、次の情報を提供せよ:

 ・文書化手順が不十分な場所を判断するための、貴社の試験業務全体で使用されている文書化システム

  の完全なアセスメント

  貴社の業務を通して、帰属可能で、判読可能で、完全で、原本性があり、正確で、同時性のある記録

  を保持していることを保証するために、貴社の文書化手順を包括的に改善する詳細なCAPAの計画を

  含めよ。

  ヘパリンに関する更なる参考文献として、

  業界のガイダンス文書Heparin for Drug and Medical Device Use : Monitoring Crude Heparin for Quality

  を見よ。

 

●指摘2

貴社の品質部門は、医薬品が適切に試験されその結果は報告されていることを保証することを怠った。

<指摘2詳細>

貴社は、試験業務を適切に監督するための適切な品質部門(QU)または品質システムを持っていなかった。

FDAが、貴社がFDAの査察の準備が出来ているかをたずねる連絡を取る前、貴社は手順を整備しておらず、

貴社で実施されるCGMPの試験を監督する、確立されたQUを持っていなかった。さらに、査察の過程で

FDAの査察官は、貴社で最も責任のある主任研究者がFDAの査察の初日に変更されたと知らされた。前の

主任研究者は、今はコンサルタントである。

適切なQUや品質システムもなしに、貴社のCGMPの試験作業を管理された状態で確実に実施するための管理

が実施されているという十分な保証がない。

貴社は、貴社がFDAの査察の準備ができているかFDAにたずねられた後、適用される要件に準拠するため

に非常に短い時間で品質システムとそれに対応する手順を作成しようと試みたようだ。貴社は回答文書の

中や査察の中で、CAPAのポリシー、根本原因の分析、品質システムのマニュアルを含む最近作成した20

以上の手順を提供した。しかし、これらの全ての手順は、FDAの最初の連絡の後に作成されただけでなく、

州際通商へ医薬品のリリースを含むCGMPの目的で使用される試験結果を提供した後にも作成された。

さまざまな手順は、査察中や貴社の回答文書の中で提出されたが、機能するために十分な詳細さに欠けて

いると思われる。さらに貴社は、貴社が手順を適切に実装し、遵守していることを示す証拠を提供しな

かった。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ:

・貴社のQUが効果的に機能するための権限とリソースが与えられていることを保証するための包括的な

 アセスメントと改善の計画

 アセスメントには、これに限定されないが、以下のことを含めるべきである:

 〇貴社で使用されている手順が安定していて適切であるかどうかの判断

 〇適切な手順の遵守を評価するための貴社の作業全体のQUの監督の規定

 〇QUの出荷判定前の、各ロットとそれに関連する情報の完全で最終的なレビュ

 〇全ての製品の同一性、濃度、品質、純度を保証するための調査の監督と承認及びその他のQUの職務の

  遂行

 

●指摘3

教育が適格な個人により定期的に実施され、少なくとも、各職員が実施する特定の業務と業務に関係する

CGMPが対象とされていることを保証することを怠った。

<指摘3詳細>

貴社は、CGMPの試験を実施する試験担当者が、現在のGMPの要件について適切に訓練されていることを

保証することを怠った。CGMPの試験は、貴社で教員と大学院生により実施されている。貴社には試験

担当者がそれぞれの業務について適切に訓練されていることを示すための適切な文書が不足していた。

貴社は回答文書の中や査察の中で、我々が事前にアナウンスした査察を開始する約1週間前に作った

GMPと教育従業員の教育というタイトルの教育手順を提出した。貴社は、手順を作る前にCGMP

の試験を始め、貴社の顧客に提供される試験結果を裏付けるために試験担当者が専門知識を持っているか

教育を受けていることを示すために以前の試験担当者の回顧的なアセスメントを実施することを怠って

いるので、貴社の回答は不十分である。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ:

・貴社の試験業務、手順、方法、装置、文書、分析者の能力の包括的で独立したアセスメント

 このレビュに基づき、貴社の試験システムを改善し、試験システムの効果を評価するための詳細な計画

 を提出せよ。

・以前の試験担当者が適切にCGMPの試験を実施するための専門知識を持っていたことを示すための回顧

 的なアセスメント

 このアセスメントの時間枠は、使用期限内の全ての医薬品のCGMP試験を含むことを保証するべきである。

 

CGMPコンサルタントの推奨

我々が貴社で確認した逸脱の性質に基づき、我々は、CGMPの要件を満たすように貴社を支援するために

貴社の業務を評価する適格性のあるコンサルタントを雇うことを強く勧める。貴社のコンサルタントの

使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、継続的なCGMP

順守を保証するために、全ての不備とシステムの欠陥を解決する責任が残る。

 

● 中止/停止した原薬試験

我々は貴社が、貴社の施設で、原薬の微量金属の分析を中止し、XX試験業務を停止したと認識している、

この文書への回答の中で、貴社が今後この施設で医薬品の試験を再開するつもりか明確にせよ。もしCGMP

の試験を再開することを計画するなら、業務を再開する前に連絡せよ。

 

●結論

この文書で挙げた逸脱は、貴社の施設に存在する逸脱の包括的なリストではない。貴社には、逸脱を調査

し、原因を判断し、再発やその他の逸脱の発生を防止する責任がある。

全ての逸脱を速やかに是正せよ。この問題への即座の適切な対処の不履行は、制限のない差し押さえ、

強制命令を含む、さらなる通知のない制限または法的なアクションにつながるかもしれない。未解決の

逸脱は、他の連邦機関の契約授与も妨げるかもしれない。

逸脱への対処の不履行は、FDAの輸出証明の発行の差し控えにもつながるかもしれない。全ての逸脱に

完全に対応がされ、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の医薬品製造業者としての

新しい申請やリストの補完の承認を保留するだろう。我々は、貴社が全ての逸脱に対する是正処置を完了

したことを確認するために再査察を行うかもしれない。

 

出典:https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/miami-university-department-chemistry-and-biochemistry-623494-04202022

 

 

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まとめ

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いかがでしたでしょうか。

 

1件目のレターには、リリース前に試験を実施していない、製造記録を作成していないといった、

びっくりするような内容が含まれていました。新型コロナのもとで無理をして手指消毒剤を製造しよう

としたという背景があるのかもしれません。

 

2件目のレターは、データ・インテグリティに関連した指摘が含まれていました。

・データを保存するフォルダのアクセス制限がされていない

・管理者権限を持ったログインIDを複数の人間が使いまわしている

・データをバックアップしていない

・監査証跡がない

・エクセルシートが管理されていない

・ソフトウエアがバリデートされていない

といった、身近な内容の指摘だったので、是非参考にしてみていただければと思います。

 

 

☆次回は、9/1(木)に配信させていただきます。

 

 

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