ASTROM通信バックナンバー

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2018.10.15

【最近の話題】ASTROM通信<156号>

 ~安全な医薬品の安定供給をご支援する~

こんにちは 
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

日暮れが早くなってきたことを実感するこの頃ですが、いかがお過ごしでいらっしゃい
ますか。

さて、今回は、下記の3つの話題を取り上げたいと思います。
1.      FDAが求める新しい製品識別要件について(シリアライゼーション)
2.      日本における医療用医薬品のバーコード表示の取り組み状況につい
3.      FDAの医療機器の品質システムに関する規制動向について

1は、アメリカにヒト用処方箋医薬品を輸出されている製薬会社様に関係のある話題です。
2は、医療用医薬品を製造されている日本の全ての製薬会社様に関係ある話題です。
3は、海外、特にアメリカに医療機器を輸出されている医療機器メーカ様に関係のある話題
です。

参考にしていただければ幸いです。


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1.FDAが求める新しい製品識別要件について(シリアライゼーション)
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FDA(米国食品医薬品局)は、医薬品サプライチェインセキュリティ法(DSCSA : 
Drug Supply Chain Security Act)のもとで、アメリカ市場で取引されるヒト用処方箋医薬品
の製造業者、包装業者、再包装業者に対して、医薬品の製品識別番号を、個々の箱(package) 
とケース(homogenous case)に押印するか印刷する対応を求めています。
これに関連し、医薬品の製造業者、包装業者、再包装業者は、FDAに対して、製品識別番号の
ついた表示の新しいサンプルを提出する必要があります。

■製品識別とは
貿易相手国がサプライチェインを通して医薬品のトレースを容易に行えるようにするために、
個々の医薬品の箱とケースに付ける固有の識別子のことで、製品のロット番号、有効期限、
全米医薬品コード(NDC : National Drug Code)とシリアル番号を含み、人及び機械が読む
ことのできるフォーマットである必要があります。

■製品識別のメリット
製品の箱やケースに個別のシリアル番号をつけることで、完全なトレーサビリティが実現でき
ます。これにより、医薬品の偽造、盗難を防ぎ、汚染、その他の有害な事象から消費者を守り、
危険のある医薬品を検知してサプライチェインから取り除く能力を向上させることができます。

■対応期限
対応期限は、2018年11月27日となっています。

■適用除外
2018年11月27日より前に製造業者に包装されたか、再包装業者に再包装された製品識別番号の
ない箱やケースに本要件の適用は除外されます。

出典:
https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM565272.pdf
https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/DrugIntegrityandSupplyChainSecurity/DrugSupplyChainSecurityAct/ucm565358.htm
https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/DrugIntegrityandSupplyChainSecurity/DrugSupplyChainSecurityAct/
https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/DrugRegistrationandListing/ucm622477.htm


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2.日本における医療用医薬品のバーコード表示の取り組み状況について
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厚生労働省より、2018年9月28日付で「医療用医薬品における情報化進捗状況調査」の結果公表が
ありました。

医療用医薬品における情報化とは、医薬品の取り違え事故防止、市販後のトレーサビリティの
確保、流通の効率化の目的から、厚労省が通知「医療用医薬品へのバーコード表示の実施について」
(平成18年9月15日付薬食安発第0915001号、平成19年3月1日付薬食安発第0301001号、平成24年6月
29日付医政経発0629第1号・薬食安発0629第1号一部改正、平成28年8月30日付医政経発0830第1号・
薬生安発0830第1号・薬生監麻発0830第1号一部改正)を発出し、製造販売業者に求めている医療用医
薬品へのバーコード表示を意味します。

<各表示項目の表示対応状況>
●必須表示項目:100%
●原則平成 33 年4月以降に製造販売業者から出荷されるものから必須表示となる項目
・内用薬、注射薬、外用薬の販売包装単位への有効期限、製造番号 又は製造記号
  :約 15~50%(前年度約5~36%)
・内用薬、注射薬、外用薬の元梱包装単位への商品コード、有効期限、製造番号又は製造記号、数量
  :約 67~88%(前年度約 59~83%)
●任意表示項目
・調剤包装単位の有効期限、製造番号又は製造記号
  :約0~19% (前年度約0~22%) 

平成33年から必須となる項目については、前年度調査結果より表示率が上がっていますが、
任意項目については、前年度より若干ではありますが表示率が下がっていることがわかります。

出典:https://www.mhlw.go.jp/content/10807000/000361164.pdf


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3.FDAの医療機器の品質システムに関する規制動向について
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FDA(米国食品医薬品局)のCDRH(医療機器・放射線保健センタ:Center for Devices and 
Radiological Health)は、医療機器製造業者の品質システムに関する規制要件(21 CFR Part 820)を、
医療機器・体外診断用医薬品の国際規格であるISO 13485に融合させようと計画しています。

CDRHが2つのシステムの違いと類似点を調査しているところですが、CDRHによると、現時点で
医療機器品質マネジメントシステムの監査への取り組みのうち約95%は部分的に一致している
ものの、残りの5%は、いかに対処するか確認して判断する必要があるとのことです。

一致していないものの具体的な例として、以下の3点があります。
・医療機器レポート
・医療機器単一調査プログラム(MDSAP)
・個々の機器の識別

CDRHは、2019年4月までに、改訂された規制要件を公開することを予定していますが、実現に
向けてより大きな調整の必要性を懸念している人もいるようです。

■補足
医療機器単一調査プログラム(MDSAP)
MDSAP参加国がQMS調査機関(MDSAP調査機関)を共同で評価・認定 し、その質を一定程度に
担保するとともに、MDSAP調査機関が実施した QMS調査結果(MDSAP調査報告書)の各国での
活用を目指すもので、日本もこのプログラムに参加しています。
医療機器単一調査プログラムは、様々な規制要件に対応するための時間とコストの削減に
つながるものとして、各製造業者も期待をしています。

出典
https://www.gmp-publishing.com/en/gmp-news/gmp-aktuell/cdrh-iso-13485-21-cfr-820-blending-quality-system-april-2019.html
https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2018/9/fda-reveals-vision-for-the-transition-to-iso-13485?utm_source=MagnetMail&utm_medium=Email%20&utm_campaign=RF%20Today%20%7C%2027%20September
https://www.pmda.go.jp/files/000223724.pdf


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まとめ
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いかがでしたでしょうか。

1つ目の製品識別(シリアライゼーション)は、医薬品だけでなく医療機器や化粧品についても、
世界的に導入が進んでいます。
日本国内は、偽造や盗難がない(少ない)ということもあり、検討が遅れていますが、海外に輸出
をされたり輸出を検討されたりしている会社様には避けて通れない話ですので、是非、参考にして
いただければと思います。

これを読んでから2つ目の日本のバーコード表示の話題を読むと、日本はまだ、商品コード、有効期限、
製造番号(又は製造記号)の対応中で、シリアル番号まで到達していないため、海外に比べて対応が
遅れていることを感じます。
ただ、グローバル化の流れの中で、今後、日本国内の規制要件も変化すると思われますので、その
動向には注意が必要だと思います。

話は変わりますが、下記の日程で開催される今年の秋の日本製薬団体連合会主催の第38回医薬品
GQP・GMP研究会では、「GDPガイドライン素案(2016年度版)に対する製造販売業者の実施状況概要」
の講演もあるようですので、興味がある方は参加してみてはいかがでしょうか。
<開催日程>
  東京:10月30日(火)
  大阪:11月2日(金)
  富山:11月15日(木)

☆次回は、11/1(木)に配信させていただきます。


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hashimoto@e-pros.co.jp

【発行責任者】 
株式会社プロス 
ASTROM通信』担当 橋本奈央子

2018.10.01

【最近のウォーニングレター】ASTROM通信<155号>

 ~安全な医薬品の安定供給をご支援する~ 

こんにちは 
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

台風24号の被害が心配なところですが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか。

さて、今回は、下記の2つのテーマを取り上げたいと思います。 
1.アジアの医薬品製造業者6社がFDAから輸入警告措置を受けた件 
2.FDAの製造品質局から最近出たウォーニングレター(3件)

昨今、海外に化粧品を輸出する会社様が増えていますが、一部の化粧品は、アメリカでは化粧品では 
なくOTC医薬品に分類されます。 
アメリカでOTC医薬品と分類されれば、医薬品製造業者としてFDAの査察を受け、場合によっては 
ウォーニングレターを受け取る可能性があります。ウォーニングレターの1件目が、まさにそのケース
に あたります。

製薬会社様だけではなく化粧品製造会社様も是非、FDAが査察時に何を指摘するかを確認 してみて
いただければと思います。


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アジアの医薬品製造業者6社のFDA査察拒否 
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FDA(米国食品医薬品局)は、2018年8月に、FDAで計画された査察を拒んだアジアの6つの 
医薬品製造業者(中国4社、インド1社、韓国1社)を輸入警告措置(99-32)のリストに 
加え、社名と製品名を公表しました。 
立入またはFDA職員の査察の拒否は、何かがおかしいという印象を与え、製造、加工、包装 
された製品は不良であると強く疑われます。 
これらの医薬品製造業者が査察を拒んだ理由はまだわかっていません。 
出典:https://www.gmp-publishing.com/en/gmp-news/gmp-aktuell/asia-fda-inspection-refused.html 
   https://www.accessdata.fda.gov/cms_ia/importalert_521.html


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最近のウォーニングレターの概要   
注:文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言です。 
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■WL:320-18-67 中国の製造所の査察(2018/3/26~2018/3/29)でみつかった医薬品製造における重大な 
CGMP違反に関する2018/7/31付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.貴社は、出荷前に、医薬品の各ロットについて、各有効成分の同一性、力価を含む規格を十分に 
  満たすかどうか試験室の判断を行うことを怠った。 
貴社はOTC医薬品であるローションXX(有効成分XX)、クリームXX(有効成分XX)、クリームXX(有効 
成分XX)を、有効成分の同一性と力価に関する適切な試験をせずに出荷した。この試験なしに、貴社は、 
製品が規格に従うかどうか判断できない。 
2.貴社は、医薬品の各成分の同一性を確認するために少なくとも1回の試験を実施することを怠った。 
  また貴社は、適切な間隔で、成分の供給者の分析試験の信頼性を検証し証明することを怠った。 
貴社は、入荷した、有効成分XX、XXを含む原料の試験を怠った。また、XXのような添加物の同一性、 
純度、力価、その他の適切な品質特性に関する試験が不足していた。代わりに、貴社は、供給者の 
適格性評価を通じて、供給者の分析の信頼性を証明することなく、供給者からの分析証明書(COA)を 
信頼した。 
3.貴社は、ロットが既に販売されたかどうかに関わらず、ロットやその成分の、説明のつかない規格 
  との不一致や不具合を徹底的に調査することを怠った。 
貴社は、製品XXロットXXの保存サンプルの一次包材(チューブ)が、XX(出荷時)から黄色に変わって 
しまっていたことを発見した後、2018年1月29日に調査を開始した。貴社の調査は、供給者が、一次包材用 
に誤った材料を送ったと判断した。また貴社は、この逸脱の、容器に入れる製品への影響を評価すること 
を怠った。さらに、貴社は、正しくない包装材料による他の販売済の製品ロットに影響があるかどうかの 
判断を怠った。 
4.貴社は、貴社が製造する医薬品が、それが持つとされる同一性、力価、品質、純度を持つことを保証 
  するために設計された製造と工程管理に関する手順を文書化して制定することを怠った。 
貴社は、製品を製造するために使用する工程をバリデートしていなかった。例えば、貴社は、工程の性能 
適格性評価の研究を実施しなかった。また、安定した製造作業と一貫した医薬品の品質を保証するために 
工程管理のモニタリングに関する継続的なプログラムが不足している。 
●受託業者としての責任 
医薬品はCGMPに従って製造されなければならない。FDAは、多数の医薬品製造業者が、製造設備、試験機関、 
包装業者、ラベル業者などの独立した受託業者を使用していることを知っている。FDAは、受託業者を 
製造業者の延長としてみなす。 
貴社には、プロダクトオーナーとの契約があるかどうかに関わらず、受託設備として、貴社が製造した 
医薬品の品質に関する責任がある。貴社には、医薬品が安全性、同一性、濃度、品質、純度に関し、 
連邦食品・医薬品・化粧品法(FD&C Act)に従って製造されたことを保証することが求められる。 
●全体的な対応 
貴社は回答で、CGMPに関する査察結果の重要性を認めているが、限定された是正処置の情報しか提供せず、 
是正処置が貴社の作業や販売される医薬品にCGMP順守をもたらすことを裏付けるための詳細な情報や 
エビデンスを提供しなかった。貴社は回答の中で、自分たちは化粧品製造業者であると述べ、自分たちが 
医薬品を製造している意識がなく、顧客と一緒に製品ラベルを改訂するつもりであると述べた。 
この文書で述べた通り、貴社が製造しアメリカに販売している製品は、医薬品とみなされる。FD&C Actは、 
その使用目的が診断、治療、緩和、手当、疾病の予防である場合や、人や動物の身体の組織や機能に 
影響を与えることを意図する場合、医薬品と定義する。 
我々は、貴社が、適用されるCGMP要件に合致することを助けるコンサルタントを雇うことを勧める。貴社 
のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣 
には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。 
●結論 
FDAは2018年7月16日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm617355.htm

■WL:320-18-68 カナダの製造所の査察(2018/3/12~2018/3/16)でみつかった医薬品製造における重大な 
CGMP違反に関する2018/8/1付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.貴社は、出荷前に、医薬品の各ロットについて、各有効成分の同一性、力価を含む規格を十分に 
  満たすかどうか試験室の判断を行うことを怠った。また、貴社は、好ましくない微生物が含まれない 
  ことが求められる医薬品の各ロットについて、必要な試験を行うことを怠った。 
貴社は、各有効成分の同一性、力価の試験をせずに、アメリカ市場にOTC医薬品を出荷した。さらに、 
貴社は、各ロットについて、微生物の総数と好ましくない微生物に関する試験をせずにこれらの医薬品を 
出荷した。最終製品試験は、貴社により製造された製品の各ロットが化学及び微生物学的な規格を満たす 
ことを保証するために不可欠である。 
2.貴社は、医薬品の各成分の同一性を確認するために少なくとも1つの試験を実施することを怠った。 
  また、貴社は、適切な間隔で供給者の分析試験をバリデートし、信頼性を証明することを怠った。 
貴社は、入荷した有効成分の同一性試験を実施することを怠った。また、貴社は入荷した有効成分及び 
その他の成分が、純度、力価、その他の規格に従うことを判断するための試験を実施することを怠った。 
代わりに、貴社は、適格性評価を通じて供給者の分析の信頼性を証明することなく、供給者から得た 
分析証明書(COA)を信頼した。 
3.貴社は、製造過程の原材料や製品の特性の変動を引き起こす原因となりうる製造工程の生産量を 
  モニタし、性能をバリデートするため管理手順を制定してそれに従うことを怠った。 
貴社は、貴社の製品を製造するために使用される工程をバリデートしていなかった。貴社は、工程の 
適格性評価の研究を実施することを怠り、安定した作業と一貫した医薬品の品質を保証するために工程 
の管理をモニタリングするための継続的なプログラムに欠けていた。 
●CGMPコンサルタントの推奨 
貴社は、アメリカに医薬品とみなされる製品を輸出しないつもりだと述べたが、もし貴社がアメリカ市場 
向けに医薬品の製造を再開するのであれば、我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP 
要件を満たす手助けをする適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。また、我々は、貴社がFDAの 
求める状態を遵守しようとする前に、適格なコンサルタントが、貴社の全ての作業のCGMP順守について 
包括的な監査を実施し、貴社が実施してきた全ての是正処置・予防処置の完了と効果を評価することを 
勧める。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。 
貴社の経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。 
●結論 
FDAは2018年7月24日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm616280.htm

■WL:320-18-69 インドの製造所の査察(2017/11/6~2017/11/17)でみつかった医薬品製造における重大 
なCGMP違反に関する2018/8/9付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.貴社は、ロットが既に販売されたかどうかに関わらず、ロットやその成分の、説明のつかない規格と 
  の不一致や不具合を徹底的に調査することを怠った。 
貴社の規格外試験結果(OOS)と製造の逸脱の調査は不十分で、科学的裏付けのある結論を含んでいない。 
例えば: 
A.貴社は、カプセルXXの製造中に、XXの場所で採取したサンプルを試験した。相対標準偏差(RSD)は 
  OOS:XX%(規格はXX%以下)だった。その後貴社は、保管しているカプセルを試験し、このロットに関し 
  更なるOOSの結果を得た。1つは、XX%(規格はXX%~XX%)の結果を示し、RSDはXX%(規格はXX%以下) 
  だった。 
  貴社は、OOSの結果を除外し、合格としてXX%の新しい値を使いRSDを再計算した。 
  貴社は、保管しているカプセルを試験せず、同じロットを2016年12月17日の生体利用効率の検証で 
  使用した後、約1ヶ月半がたつまで、不合格のカプセルの調査をしなかった。 
  貴社は、不合格を試験室の原因不明のエラーのせいにしたので、貴社の回答は不適切である。貴社 
  は、低い分析試験結果は異常値であり、もっとも可能性のある根本原因は分析のエラーであると 
  主張した。製品のばらつきが何か評価されている場合は、異常値の試験の適用はない。貴社は、低い 
  試験結果を捨てる、または、試験室の根本原因が不明という曖昧な結論を支持するための十分な正当性 
  を提出しなかった。 
B.貴社は、錠剤XXの3ヶ月の安定性試験サンプルの規格外試験結果(OOS)や傾向外試験結果(OOT)の分析 
  結果の調査を開始した。貴社の2017年5月の調査で、貴社は、1ヶ月時点でもOOTの結果を得たと述べた。 
  貴社は、OOSとOOTの結果は、サンプル準備中の分析者のエラーによると結論づけたが、貴社の結論を 
  裏付けるデータに欠けていた。貴社の調査に関連した試験は、サンプル準備で逸脱がなかった場合でも 
  大幅に分析値が変わらなかったので、サンプル準備が異常な結果の原因となることを立証しなかった。 
  Site Incident Response Committeeが調査の開始を要求したが、貴社は、製造に調査の範囲を広げな 
  かった。貴社は、我々の査察の後に、製造段階の調査を実施した。 
  貴社は、第三者が9件の無効にされたOOSの調査の回顧的レビュを実施し、”全てのケースで、調査は、 
  十分で安定したものであり、調査結果は十分に根拠がある“と説明した。しかし、これは第三者の報告 
  と完全には一致していない。この個別のOOSの調査に関し、第三者の報告は、” 再試験を正当化する 
  ための試験室のOOSの調査過程で、十分に科学的なエビデンスが提出されたとは思わなかった。 
  再試験で合格結果が得られた試験のみが、結論の根拠になっている。“と述べている。 
C.不十分なクロマトグラフィーや不合格の結果を調査するために使用される差異調査チェックリスト(VIC) 
  と差異調査報告(VIR)は不適切である。これらのVICとVIRの調査は、貴社のOOSの調査手順に含まれず、 
  貴社は、それらを追跡したり傾向分析をしたりしていない。我々の査察は、貴社が、もともとの結果 
  を差し替えるためにVICやVIRの調査で得られた試験結果を使ったことを確認した。さらに、貴社の 
  職員は、顧客に低い試験結果を見せたくないので、VIRの調査の一部としてサンプルを再試験したと述べた。 
  貴社は、全てのVICとVIRの調査の回顧的レビュの結果を提供しなかったので、貴社の回答は不十分である。 
D.2017年8月8日と9日に、貴社は錠剤XXの2ロットに、継ぎ目があり、端のすりきれた錠剤をみつけた。 
  貴社は、これらの欠陥により、各ロットから相当な数の錠剤を不合格にした。貴社は調査を開始し 
  2017年9月7日に終了し、もっとも可能性のある根本原因は、XXの強い力によると結論づけたが、その 
  範囲内で問題なく製造された他のロットがあるので、この根本原因を裏付ける科学的なエビデンスが 
  欠けていた。2017年10月に、継ぎ目のある錠剤のある第三のロットの発見後、貴社は別の調査を開始した。 
  貴社は、錠剤の欠陥は、複数の根本原因によるかもしれないので、問題の調査を続けると回答した。 
  しかし、貴社の回答は、継ぎ目のある錠剤の調査の詳細の最新情報が不足している。また貴社は、 
  調査と一緒に開始した是正処置・予防処置(CAPA)を回答に含めなかった。 
この文書への回答の中で、 
・カプセルXXのロットXXは、なぜ、試験と調査活動が完了する前に出荷され生体利用効率の検証で使用 
 されたかを説明せよ。また、貴社の手順は、ロットの出荷前に全ての試験と調査を終えることを求めて 
 いるかどうか述べよ。 
・異常値の試験が、前のOOSの調査で使用されたかどうかを判断するために3年間の回顧的レビュを実施せよ。 
 また、不適切に無効化されたOOSの結果に、それらが使用されたかどうかを判断せよ。 
・2015年1月1日以降に開始された全てのVIRとVICの回顧的レビュに関する報告と関連したCAPAの情報を提出 
 せよ。それぞれのVIRとVICの第三者の評価と、貴社の最終報告を含めよ。 
・サンプルの収集と試験及び結果の評価を含む、XXの一様性を評価するために貴社が使用する手順を評価せよ。 
・試験室及び製造に関する逸脱、標準に合致しない出来事、苦情、OOSの結果、不具合の調査に関する貴社の 
 総合的なシステムの包括的で独立した評価を提出せよ。 
 貴社のCAPAの計画には、これに限定されないが、調査の能力、根本原因の分析、文書化された手順、品質 
 部門の管理の改善を含めるべきである。また、CAPAの効果を評価するための改善された手順を含めよ。 
2.貴社は、適切な製造過程の規格を制定することを怠った。 
貴社は、XXの品質を保証するための製造過程の適切な規格を制定することを怠った。我々の査察中、貴社の 
経営陣は、原材料がXXだったので、XXは試験されず、分析が規格から外れたかもしれないと説明した。OOSの 
XXは、規格を満たすために他のロットと一緒にXXされるべきではなかった。 
貴社は、工程のフロー図が、XXのXXは、XXステップとXXステップで、別々に投入されることを示していて、 
分けて試験されていないと回答している。貴社は、XXは不完全なので、XX段階での分析試験は、重大な品質 
特性ではないと述べた。また、貴社は、このXXの試験は、プロセスバリデーション中に実施しなかったこと 
を認めた。貴社の回答は不適切である。XXは個々に試験され、適切な規格を満たすことが確認されなければ 
ならない。 
この文書への回答の中で、XXがXXの品質特性について試験されることを保証するために、現在の手順を修正 
せよ。貴社の手順に行われた全ての改訂を提出せよ。同様の方法で製造された全ての製品のリストを提供せよ。 
使用期限内にあり、この方法で製造された全てのロットへの影響の評価を含めよ。 
●品質部門の権限 
貴社の調査の履歴は、貴社の品質部門が、例えば、適切な調査が実施され、根本原因を確認し、科学的な 
正当性の裏付けがある合理的な結論に達することを保証するような権限を行使していないことを示している。 
貴社は、品質部門に対し、その責任を果たし、医薬品の品質を一貫して保証するために、適切な権限、十分 
なリソースと職員を提供しなければならない。 
●品質システム 
貴社の品質システムは不適切である。FDAのガイダンスを見よ。 
●複数製造所での繰り返しの違反と逸脱 
FDAは、貴社の系列内の、この製造所や他の製造所で、類似のCGMPの違反や逸脱を挙げてきた。最近の 
5年間で、FDAは貴社におけるCGMPの違反や逸脱に対する回答に対し、以下の対応をとってきた。 
1.FDAは、OOSの調査と文書化の不履行に対し、2014年4月1日に輸入警告措置をとり、2014年6月16日に 
  ウォーニングレターを発行した。 
2.FDAは、品質管理部門に適用される文書化された手順の順守の不履行に対し、2014年9月22日に輸入警告 
  措置をとり、2015年1月30日にウォーニングレターを発行した。 
FDAは複数の規制会議の中で、貴社の経営陣に対する、適切でグローバルな品質の監視の必要性について 
やりとりをしてきた。複数製造所でのこれらの繰り返しの不具合は、経営陣の医薬品製造の監督と管理が 
不適切であることを示している。 
貴社の品質システムは、貴社の製造所で作られた医薬品の安全性、有効性、品質を保証するために必要な 
効果的な是正処置を実施していなかった。 
●CGMPコンサルタントの推奨 
貴社は、繰り返しの違反の是正を怠っているので、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサル 
タントを雇うことを強く勧める。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減 
するものではない。また、我々は、貴社がFDAの求める状態を遵守しようとする前に、適格なコンサルタント 
が、貴社の全ての作業のCGMP順守について包括的な監査を実施し、貴社が実施してきた全ての是正処置・ 
予防処置の完了と効果を評価することを勧める。 
貴社の経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。 
●結論 
この文書に挙げた違反は、全ての違反のリストではない。貴社は、これらの違反を調査し、原因を特定し、 
再発を防止し、貴社の全ての製造所での違反を防止する責任がある。 
FDAは2018年4月12日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm616444.htm


◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆ 
まとめ 
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆ 
いかがでしたでしょうか。 
ウォーニングレターの1件目を見ると、自身がプロダクトオーナーではなく受託製造を行っている化粧品 
製造会社であっても、アメリカで医薬品とみなされる製品を製造して輸出している場合、ウォーニング 
レターを受け取っていることがわかります。

昨今、海外に輸出をされる化粧品製造会社様が非常に増えていますが、アメリカに輸出をされる場合は、 
以下の点には十分注意する必要があります。 
・日焼け止めのクリームやローションは、アメリカでは、化粧品ではなくOTC医薬品とみなされること 
 (日焼け止め以外でも、使用目的が診断、治療、緩和、手当、疾病の予防である場合や、人や動物の 
  身体の組織や機能に影響を与えることを意図する場合、医薬品とみなされます) 
・外部に委託している化粧品会社は、委託先の適格性を確認しておく必要があるのはもちろんですが、 
 受託製造会社も連邦食品・医薬品・化粧品法(FD&C Act)に従って製造を行う必要があること


☆次回は、10/15(月)に配信させていただきます。

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今後このような情報が必要ない方は、お手数ですが、こちらに配信停止依頼のメールをお願いいたします。 
hashimoto@e-pros.co.jp

【発行責任者】 
株式会社プロス 
ASTROM通信』担当 橋本奈央子

2018.09.14

【最近のウォーニングレター】ASTROM通信<154号>

 ~安全な医薬品の安定供給をご支援する~
こんにちは 
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

猛暑がおさまったかと思ったら急に涼しくなってきましたが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか。

さて、今回もFDA(米国食品医薬品局)の製造品質局から最近出たウォーニングレター(4件)について
見ていきたいと思います。
この4件のうちの1件は、前回に引き続き、日本の医薬品製造所のデータ・インテグリティについて
の指摘となっています。
海外の規制当局が、どんな点をデータ・インテグリティの欠落ととらえているか、是非参考にして
いただければと思います。


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最近のウォーニングレターの概要  
注:文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言です。
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■WL:320-18-64 カナダの製造所の査察(2017/9/25~2017/9/27)でみつかった原薬製造における
重大なCGMP違反に関する2018/7/24付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
1.規格に一致することを保証するための試験の実施と、その結果の分析証明書(COA)上での正確な
  報告の不実施
貴社は、XXの原薬の多数のロットを、必要とされる同一性に関するリリース試験を完了することなく
出荷した。貴社のCOAは、これらの製品は要求される全ての規格を満たすと報告した。我々は、原薬XX
のロットXXのCOAと試験室のノート、及び、少なくとも2015年まで遡って複数ロットをレビュした。
試験室のノートはCOAの情報を裏付ける分析データが不足していた。貴社は、我々査察官に、COAは
同一性試験に“合格した”と述べているが、その試験を実施しなかったことを認めた。貴社は要求
された試験を実施しなかったが、虚偽の情報をのせたCOAとともに、これらの原薬をアメリカ市場に
出荷した。
貴社は回答の中で、2015年以降に製造されたロットに関する同一性試験の結果を提供した。貴社は、
我々の査察で貴社が最初に試験を実施していないこと発見した後に、これらの回顧的分析を実施した。
貴社は2015年以降に製造され査察中に見つかったロットは試験したが、使用期限内にある全ての出荷
されたロットの試験は実施しなかったので、貴社の回答は不十分である。さらに、貴社は、その他の
製品について、品質特性に関する試験結果を偽って報告されていないかどうかを判断するために全て
のリリースされた記録の徹底的なレビュを実施しなかった。
顧客と規制当局は、原料の品質と供給源についての重要な情報に関し分析証明書を信頼する。COAの
信頼できない情報は、サプライチェインの報告義務や品質保証を損ない、顧客を危険にさらすかも
しれない。
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ。
・データの記録と報告の不正確な範囲の包括的な調査
 データ・インテグリティの欠落の範囲と根本原因の詳細な記述を含めよ。
・原薬の品質に関わるデータ・インテグリティの逸脱の潜在的な影響に関する現在のリスクアセス
 メント
 貴社のアセスメントに、データ・インテグリティの欠落による患者へのリスクの分析を含めよ。
・貴社のグローバルな是正処置及び予防処置の詳細を含む管理戦略
 詳細の是正処置の計画では、試験室のデータ及び製造記録を含む貴社で生成された全てのデータ
 の信頼性と完全性をいかに保証するかを述べよ。
2.貴社の品質部門が、貴社の製造所で製造された原薬がCGMPに従っていることを保証するための
  責任の不履行
貴社の品質部門は、原薬XXがCGMPに従って製造されたことを保証するために複数の重要な作用を果た
すことを怠った。例えば、貴社の品質部門は、出荷前に、原薬のバッチが制定された規格や基準に
確実に従うために実施される全ての試験から得られる完成されたデータを含む記録がレビュされた
ことを保証することを怠った。貴社の品質部門は、サンプルの重さや、含有物の試験の準備の詳細
を文書化しなかった。
貴社の品質部門は、安定性試験用のサンプルが、管理された温度や湿度で保管されることを保証する
ことを怠った。貴社は、温度や湿度をモニタリングせず品質管理試験室内の棚にXXの保管サンプルと
安定性試験用サンプルを保管した。
更に、貴社の品質部門は原薬を製造するために使用される建物や設備の清浄度を保証しなかった。
貴社は、貴社の包装材料の保管エリア内の有害生物を防ぐための十分な管理に欠けていた。少なく
とも2回、我々査察官は、原薬の包装に使用される、ラップして積み上げられた容器の中と上に虫と
蜘蛛の巣を発見した。
また、貴社の品質部門は、洗浄バリデーションの記録が正確で、適切な文書を含むことを保証しな
かった。例えば、貴社は原薬を製造するために使用するXXの洗浄をバリデートするための検証に
おいて、すすぎの回数を文書化しなかった。
貴社は回答の中で下記のことを実施するつもりであると述べた。
・情報が試験室のノートに記録されているものであることを明確にするための文書化手順の改訂
・安定性試験用チャンバーの購入と、安定性試験プログラムの改善
・包装材料を清潔にし、有害生物の侵入を防ぐ倉庫内の場所に移動すること、及び、包装材料の
 検査の要件に基づいた職員の教育
・文書化されたすすぎ回数の洗浄バリデーションの繰り返し、及び、該当する洗浄手順とチェック
 リストの改訂
貴社の回答は、十分な詳細情報、または貴社が提案した是正処置・予防処置(CAPA)により貴社の
作業がCGMPに準拠することを示すエビデンスを提供しなかった
この文書への回答の中で、品質部門の役割と責任が明確に定義されて制定されることを保証する
ために実行したCAPA計画と手順を提供せよ。そこには、これに限定されないが、品質保証部門が
適切な権限と、その責任を果たすために必要なリソースを持つことを保証することが含まれるべき
である。
また、下記の情報を提供せよ。
・試験室のノートに記録されるべき詳細の情報を明確に述べた、改訂された文書化手順
・安定性試験用チャンバーを貴社が購入し適格性を評価したことを示すためのエビデンスと、改善
 された安定性試験のプロトコル
・原材料の適切な保管と検査に関する貴社の手順
・貴社の新しい洗浄バリデーションの研究をまとめたレポート
・貴社の改訂された洗浄手順とチェックリスト
●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサル
タントを雇うことを強く勧める。我々は、適格性のある第三者がデータ・インテグリティを含むCGMP
の順守に関して貴社の全ての作業を包括的に監査し、全ての是正処置・予防処置の完了と効果を評価
することを勧める。
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の
経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。
●結論
この文書に引用された逸脱は、すべての包括的なリストではない。貴社は、原因を究明し、再発を
防止し、他の逸脱を防止するために、これらの逸脱を調査する責任を負う。
貴社が全ての逸脱を完全に是正し、我々が、貴社がCGMPに準拠していることを確認するまで、FDAは
いかなる新しい申請や医薬品製造者としての貴社の追補リストの承認を保留する。
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm615346.htm

■WL:320-18-65 中国の製造所の査察(2017/9/11~2017/9/14)でみつかった原薬製造における重大
なCGMP違反に関する2018/7/26付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
1.装置の洗浄とメンテナンスの手順の適切なバリデートの不履行
貴社は、非専用製造装置の洗浄手順が、XXを含む原薬同士の潜在的な交叉汚染の発生を防ぐのに適切
であることを示すための洗浄バリデーション検討を実施しなかった。貴社は、この装置で中間体も
加工した。
さらに、貴社は、中間体XXと原薬を製造するために使用する重要な非専用製造装置の大半の洗浄バリ
デーションを実施することを怠った。
反応器XXが重要な多目的使用装置の例である。
査察中、貴社の職員は、製造の合間は、装置の洗浄について文書化することは要求されていないと
述べた。例えば、XXのバッチXXに関し、貴社は、バッチの製造の前に装置の洗浄が実施されたことを
示すための洗浄記録を1枚だけ提供することができた。
貴社は回答の中で、非専用装置の洗浄バリデーションを実施する予定であると述べた。しかし、貴社
は、装置が、製造の合間に適切に洗浄されることを保証するための計画を提供することを怠った。
この文書への回答の中で下記の情報を提供せよ。
・医薬品の製造に使用する全ての装置の改訂された洗浄バリデーションの手順と報告、及び、制定
 された合格基準
 また、これに限定されないが、洗浄作業の文書化を含む、装置の洗浄とメンテナンスに関する改訂
 された手順を含めよ。
・不適切な洗浄手順の影響を受ける可能性のあるアメリカ市場に販売される中間体と原薬の全ての
 ロットを判断するためのリスクアセスメント
 このアセスメントには、これに限定されないが、潜在的な交叉汚染のリスクがある全ロットの
 保管ロットの分析を含めるべきである。
・必要な場合、アメリカのサプライチェインにある潜在的に交叉汚染のリスクがある中間体及び原薬
 のロットに対処するための顧客への通知、保管サンプルの試験手順、向上された苦情のモニタリング、
 回収を含む、貴社が提案する市場に対するアクションプラン
・バリデーションの検証を終える前に、これに限定されないが、異なる原薬または中間体の切り替え前
 に洗浄の効果を保証するための洗浄の検証試験の実施を含む、適切な洗浄を保証するための暫定的な
 アクションプランを提出せよ。また、各原薬または中間体に関する貴社の合格基準を含めよ。
・貴社の製造所で製造される薬(原薬及び中間体)同士の交叉汚染のリスクを特定するための包括的
 で独立したレビュ
 交叉汚染を防ぐために貴社の設備や工程の設計の適格性を評価せよ。また、貴社の装置、原薬、
 職員、廃棄物のフローの評価を提供せよ。システム的な改善及びタイムラインと共に、詳細の是正
 処置・予防処置(CAPA)を提供せよ。
2.貴社の原薬が制定された品質や純度の基準に従うことを確実にするために全ての試験手順が科学的
  に合理的で適切であることを保証することの不履行
貴社は原薬XXに関する適切な分析試験を実施することを怠った。例えば、貴社は、システムの適格性
試験の実施や基準の使用をすることなく、関連物質の分析及び残留溶媒の試験を実施した。さらに、
貴社の分析者は、文書化された手順もなしに、クロマトグラムのマニュアルの積分を実施した。
貴社は回答の中で、分析者に基準の使用と、システム適合性試験の実施と、クロマトグラフの積分に
関する適切な手順の使用を求める手順を制定したと述べた。しかし、貴社は、基準を使用した手順と
システム適合性の情報を提出しなかった。また、貴社の回答は、新しい手順を実装する前に生成された
データのマニュアルの積分の影響についての回顧的な評価が欠けていた。
この文書への回答の中で下記の情報を提供せよ。
・適切な指示・適合性の基準の方法を備えていることを保証するために使用され、目的に合っているか
 を判断するためにバリデートされてきた、全試験方法の評価
・システム適合性や基準に欠けた方法を使って分析された、リテスト日前の全てのバッチに関する
 再分析の計画
・全てのクロマトグラフのマニュアルの積分の事例の包括的なレビ
 分析のために使用されたマニュアルの積分パラメータの科学的な正当性を提供せよ。科学的正当性
 の欠けた積分に関し、適切な再積分パラメータを使った再積分の計画を提出せよ。再積分の結果が、
 貴社が制定した原薬の合格基準に従うかを評価せよ。もし規格外試験結果(OOS)が見つかった場合、
 販売された製品の品質を保証し患者を守るために貴社がとった、もしくは、とろうとしている顧客
 への通知や回収などのアクションについて述べよ。
・貴社の試験室の手順、方法、装置、分析者の能力の包括的で独立したレビュを提供せよ。このレビュ
 に基づき、貴社の試験室のシステムを完全に改善するために詳細なCAPAの計画を提供せよ。CAPAの
 要素には、これに限定されないが、方法のバリデーションや試験結果のレビュや承認について、
 品質保証の監督を強化するために貴社がとろうとしている方法を含めよ。計画には、実施された
 CAPAの効果の評価に関する貴社の手順を含めるべきである。
3.原薬の安定性をモニタし、適切な保管条件やリテスト日・使用期限を確認するためにモニタの
  結果を使用するための文書化した安定性プログラムの設計の不履行
例えば貴社は、原薬XXのリテスト日を裏付けるための安定性試験データを持っていない。また、貴社
は、原薬の継続的な年次の安定性モニタリングを実施していなかった。
回答の中で、貴社は、次の製造キャンペーンの間に、原薬XXの安定性のモニタリングを開始すると
いう計画を述べた。貴社は、その間のリテスト日に関する正当性を提出することを怠った。
この文書への回答の中で、アメリカ市場向けに製造される原薬の完全な安定性プログラムの開発と
実施をするためのタイムライン付きのアクションプランを提出せよ。プログラムは、各原薬に指定
された全てのリテスト日や工程の滞留時間を裏付けるために設計されなければならない。アメリカ
市場に販売された全ての原薬の安定性を評価せよ。
4.貴社の製造工程が、再現可能な方法で、あらかじめ定められた品質特性を満たす原薬を製造でき
  ることを示すことの不履行
貴社は、いくつかの原薬に関し、工程の性能適格性評価を実施することを怠った。また他の原薬に
ついては、それらの原薬に関し、貴社の製造工程で重要な変数(例:パラメータ)を適切に評価
しないまま、部分的な工程の性能適格性評価を実施した。さらに、貴社は、安定した製造作業と
一貫した品質を保証するための工程管理のモニタリングに関する継続的なプログラムを持っていない。
回答の中で、貴社は、原薬のプロセスバリデーションを終えるつもりであると述べた。しかし、貴社
は、貴社の原薬が再現可能な方法で製造されることをいかに保証するかを明確に述べていなかった
ので、貴社の回答は不十分である。また、貴社は、製造工程が薬の品質に悪影響を及ぼしていないか
を判断するための回顧的レビュの情報を提出しなかった。
この文書への回答の中で、貴社のバリデーション手順とバリデーション報告を提供せよ。また、
アメリカ市場に販売された全ての原薬の製造工程に関する性能適格性評価のステイタスの最新情報
と、貴社の製造工程の継続的な管理状態を保証するためのプログラムを提供せよ。
●製造所の繰り返しの指摘
実施した2011年9月12日~15日、2014年9月1日~9月4日の査察中、FDAはCGMPに関する類似の査察
結果を挙げた。貴社は、回答の中でこれらの査察結果に関し詳細の改善を提案した。これらの繰り
返される不履行は、貴社の経営陣の中間体及び原薬の製造の監督と管理が不十分であることを示して
いる。
●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した逸脱の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサル
タントを雇うことを強く勧める。また、我々は、貴社のコンプライアンス状態の解決をする前に、
第三者が貴社のCGMPを遵守に関し、貴社の全ての作業を包括的に監査し、貴社の全ての是正処置
及び予防処置の完了と効果を評価することを勧める。
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社
の経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。
●結論
FDAは2018年1月10日、貴社に輸入警告措置をとった。
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm616310.htm

■WL:320-18-66 インドの製造所の査察(2018/2/26~2018/2/28)でみつかった医薬品製造における
重大なCGMP違反に関する2018/7/27付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
1.貴社は、出荷前に、医薬品の各バッチについて、各有効成分の同一性、力価を含む規格を十分
  に満たすかどうか試験室の判断を行うこと、また、好ましくない微生物がないことが求められる
  医薬品の各バッチについて、必要な試験を行うことを怠った。 
貴社は、有効成分の同一性と力価に関する試験をせずに、OTC医薬品を出荷した。この試験なしに、
貴社の製品が規格に一致するかどうかを判断することはできない。
また、貴社の職員は査察中に我々査察官に、出荷するための判断を支える貴社の分析証明書(COA)
に記録された微生物試験の結果は偽造されていて、試験は実施されていなかったとしらせた。
さらに、貴社には、貴社が実施し記録する最終製品の試験に関する手順が不足していた。
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ。
・販売を判断する前にOTC医薬品の各ロットを分析するために使用される全ての化学及び微生物の
 試験方法と規格
・アメリカ国内に販売された有効期限内の全てのOTC医薬品の保管サンプルの試験から得られる試験
 結果のサマリ
 有効成分の同一性と力価の試験結果及び、全ての適切な化学及び微生物の品質特性を含めよ。
2.貴社は、同一性、純度、力価、品質に関する文書化された規格への一致について、各成分の
  サンプルを試験することを怠った。
貴社は、入荷した有効成分を含む原材料について、同一性、純度、力価、その他の品質特性について
試験することを怠った。また、貴社は、適格性が評価されていない供給者から得たCOAの信頼性を
立証しなかった。さらに貴社の、入荷、取扱い、保管、サンプリング、試験の手順は不十分であった。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ。
・全ての入荷した成分のリリースに関する品質管理の規格と、各ロットについて実施する試験の
 品質管理の規格
・各原材料の製造業者から得た分析証明書をバリデートするための、全ての入荷した成分の全ての
 試験から得られる試験結果のサマリ
・貴社が製造したOTC医薬品を試験する契約設備の適格性評価と監視のための手順のサマリ
・各供給者から得られた全ての容器、蓋、成分が適格に評価されているかを判断するための原材料
 システム、有効期限またはリテスト日の包括的で独立したレビュ
 不適切な容器、蓋、成分の使用を防ぐための、入荷した原材料のロット管理が適切かどうかの
 包括的で独立したレビュ
3.貴社は、バッチの均一性を保証するための、製造指図記録の作成に関する手順を制定し従うこと
  を怠った。貴社は、製造された製品の各ロットの製造指図記録に関連する完全な情報と共に
  製造指図記録を作成することを怠った。
貴社の製造指図記録は不十分である。それらは下記の情報を含んでいない。
・製造指図
・秤量されロットに加えられた成分の実際の量
・使用される主要装置及びラインの確認
・サンプリングの情報
・収量
・使用前後のエリアの検査や、関連する容器、蓋、ラベルの情報を含む包装及びラベル貼付の記録
この文書への回答の中で、適切で承認された製造指図記録のない、アメリカ市場に出荷された製品
のリスクアセスメントを提供せよ。また、貴社が、製造記録が要求された通りに完成され、出荷前
に品質部門によりレビュされることを確実にするために実装された、または、改訂された手順を
提出せよ。
4.貴社は、すべての成分、製品容器、蓋、中間材料、包装材料、ラベル、別の会社により契約の
  もとで包装または保管されたものを含む製造され加工され包装された製品が、合格か不合格を
  判断する責任と権限を持った品質管理部門を制定することを怠った。貴社は、品質管理部門に
  適用可能な文書化された責任と手順を制定することを怠った。
貴社は、適切な品質管理部門が欠けている。また、品質管理部門の多数の機能に関する適切な手順を
持つことを怠った。貴社は、下記の製造作業に関し、不適切な手順を使うか、もしくは手順が存在
していなかった。
・品質部門の作業
・製造
・試験室の試験
・原材料の取扱い
・訓練
・包装及びラベル張り
・装置の洗浄
・安定性試験
この文書への回答の中で、包括的なアセスメント、及び、貴社が適切な権限・責任・リソースを
持った効果的な品質部門を制定することを確実にするための是正処置及び予防処置(CAPA)の計画を
提供せよ。
●品質部門の権限
この文書内の重大な査察結果は、貴社の品質部門がその権限と責任を完全に果たせていないことを
示している。貴社は、品質部門がその責任を果たし一貫して医薬品の品質を保証するために、適切な
権限と十分なリソースを提供しなければならない。
●データ・インテグリティの改善
貴社の品質システムは、貴社が製造した薬の安全性、効果、品質を裏付けるデータの正確性・完全性
を適切に保証していない。この文書への回答において、次の情報を提供せよ。
A.アメリカ市場に販売された薬のデータのレビュの結果を含む、データの記録と報告における
  不正確さの範囲の包括的な調査
  貴社のデータ・インテグリティの欠落の範囲と根本原因の詳細な記述も提出せよ。
B.貴社の薬の品質で発見された不十分な手順に関する潜在的な影響についての現在のリスクアセス
  メント
  アセスメントにはデータ・インテグリティの欠落の影響を受けた薬の出荷により引き起こさ
  れた患者のリスクと、継続的な操作によるリスクの分析を含めるべきである。
C.全体的な是正処置及び予防処置の計画の詳細を含む貴社の管理の戦略
  詳細な是正処置計画には、試験のデータ、製造記録、FDAに提出した全てのデータを含む貴社で
  生成された全てのデータの信頼性と網羅性を貴社がどのように保証するつもりかを述べよ。
●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサル
タントを雇うことを強く勧める。また、我々は、貴社のコンプライアンス状態の解決をする前に、
適格性のあるコンサルタントが貴社のCGMPを遵守に関し、貴社の全ての作業を包括的に監査し、
貴社の全ての是正処置及び予防処置の完了と効果を評価することを勧める。
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の
経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。
●承認されていない新薬
貴社のXXは、診療、治療、緩和、手当または病気の予防を意図し、体の組織や機能に影響すること
を目的した”医薬品“だが、必要とされる量の有効成分を含んでいない。
●虚偽表示
貴社のXXのラベルに、国内の住所や電話番号を開示することを怠った。
●結論
FDAは2018年6月11日、貴社に輸入警告措置をとった。
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm615992.htm

■WL:320-18-70 日本の製造所の査察(2017/9/4~2017/9/8)でみつかった原薬製造における重大
なCGMP違反に関する2018/8/10付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
1.貴社の品質部門は、貴社の製造所で正当された原薬がCGMPに従うことを保証する責任を果たす
  ことを怠った。
貴社は規格外試験結果(OOS)またはその他の不合格結果を得た後、リテストやデータの操作を行った。
例えば、調査2016-C-023は、原材料XXのHPLC分析に関し、システム適合性試験(SST)が規格に一致
せず、いくつかのデータはSSTの規格に一致するように操作されたことを示した。貴社は、“CGMPの
逸脱の重大性の認識の不足”と、“試験データを容易に操作できたこと”を根本原因とした。貴社の
調査は、雑なサンプルを分析したと述べ、それは規格を満たしたと結論づけた。貴社は更なる根本
原因の詳細と、原材料を試験するためにSSTが不合格のシステムを使った影響を提出しなかった。
貴社の回答は、販売された製品にOOSは見つからなかったと述べたが、この結論を裏付けるデータを
提出しなかった。貴社は、別のデータ・インテグリティの問題を確認したが、貴社が実施した是正
手段に関する詳細を提供することを怠ったので、貴社の回答は不適切である。
この文書への回答の中で、逸脱・不具合・OOSの結果、苦情、その他の不合格の結果の調査のための
全てのシステムの徹底的なアセスメントの情報を提供せよ。さらに、制定した規格または製造の基準
に一致しないロットを出荷したかどうかを判断するために、使用期限内の全ての出荷済ロットの
回顧的レビュの結果を提供せよ。
2.不正なアクセスやデータの変更を防ぐためのコンピュータ化システムの十分な管理を行うこと
  を怠り、データの削除を防ぐための適切な管理を怠った。
貴社のHPLCシステムの管理は不十分である。いくつかのHPLCシステムは、監査証跡の機能がないか、
監査証跡を有効にしていなかった。更に、HPLCを操作するために、各自のユーザ名やパスワードを
義務付けなかった。貴社は、固有のユーザ名やパスワードを作らなかったため、前の操作者が始めた
作業を別の操作者が続けることができたと述べた。
年次製品照査の中で、貴社は、標準偏差や工程能力などの製造データの計算と統計的評価を行うため
に、保護されていないエクセルのワークシートを使用した。これらの電子ファイルは、不正な変更を
防ぐために保護されておらず、変更の履歴もない。
貴社のデータ管理の欠如は、貴社のデータの信頼性に疑問を生じさせる。
貴社は回答で、監査証跡機能のないこれらのHPLCシステムの操作を停止したと述べた。貴社は回答で、
電子ワークシートの管理の手順を作るつもりであると述べた。管理されていないHPLCシステムや、
製品の保護されていないワークシートから得たデータを使用することの影響を評価していなかった
ので、貴社の回答は不十分である。
この文書への回答の中で、貴社の試験室の装置で生成された電子データに関する管理と手順の包括的
で独立したレビュの情報を提出せよ。このレビュに基づき、これに限定されないが、データの生成・
修正・維持・保存、システムのセキュリティを含む、試験室のシステムを改善するための詳細な
是正処置・予防処置(CAPA)の計画を提出せよ。貴社の計画には、CAPAの効果を評価するために使用
する手順も含めよ。
●複数の製造所での繰り返しの指摘
FDAは、先のウォーニングレター(WL320-10-009)にて、貴社の品質部門が十分な調査とOOSの文書化
を行わなかったことについて、類似のCGMPの逸脱を指摘した。FDAは、2017年9月の査察中に貴社のXX
製造所で類似のCGMPの逸脱を指摘した。これらの繰り返される不履行は、医薬品の製造に関する貴社
の経営陣の監督と管理が不十分であることを示している。
貴社の経営陣には、全ての不備を完全に解決し、継続的にCGMPに従うことを保証する責任が残る。
貴社は、システムと工程、最終的には製造された製品がFDAの要求に従うことを保証するために、
すぐに包括的に、貴社の全体的な製造作業を評価すべきである。
●データ・インテグリティの改善
貴社の品質システムは、貴社が製造した薬の安全性、効果、品質を裏付けるデータの正確性・完全性
を適切に保証していない。我々は、貴社の作業を監査し、FDAの要件を満たす手伝いをするコンサル
タントを使用することを認める。貴社が使用する第三者の各コンサルタントは、データ・インテグリ
ティの改善を含む、アサインされた特定の機能に関し適格でなければならない。
この文書への回答において、次の情報を提供せよ。
A.データの記録と報告における不正確さの範囲に対する包括的な調査
調査には下記を含めよ。
・調査手順と方法論の詳細:アセスメントの対象となる全ての試験室・製造作業・システムの概要、
 貴社が除外を検討している作業の正当性を示す理由
・データの不完全性の性質・範囲・根本原因を特定するための現在及びかつての従業員の面接
 我々は、これらの面接が適格な第三者により実施されることを推奨する。
・貴社の設備におけるデータ・インテグリティの欠陥の範囲のアセスメント
 データの省略、変更、削除、記録の破棄、非同時の記録の完成、その他の欠陥の特定をせよ。
 貴社が発見したデータ・インテグリティの欠落箇所について、全ての設備の操作を述べよ。
・試験・製造・その他のデータ・インテグリティの欠陥の性質についての包括的で回顧的な評価
 我々は、違反の可能性のある分野の特別な専門知識をもった適格な第三者が、すべてのデータ・
 インテグリティの欠陥について評価することを推奨する。
B.貴社の薬の品質で発見された問題に関する影響の可能性についての現在のリスクアセスメント
アセスメントにはデータ・インテグリティの欠落の影響を受けた薬の出荷により引き起こされた
患者のリスクと、継続的な操作によるリスクの分析を含めるべきである。
C.全体的な是正処置及び予防処置の計画の詳細を含む貴社の管理の戦略
貴社の戦略には下記のことを含めよ。
・分析データ、製造記録、FDAに提出した全てのデータを含む貴社が生成した全てのデータの信頼性
 と網羅性を保証するために貴社がどのようにするつもりかを述べた是正処置計画の詳細
・現在の行動計画の範囲と深さが、調査とリスクアセスメントで見つかったことに釣り合うことを
 示すエビデンスを含んだ、データ・インテグリティの欠落の根本原因の包括的な記述
 データ・インテグリティの欠落に責任のある個人が、貴社のCGMP関連または薬の申請データに依然
 影響を与えるかどうかを示すこと。
・顧客への通知、製品の回収、追加試験の実施、安定性を保証するための安定性プログラムへの
 ロットの追加、薬の申請の活動、苦情のモニタリングの強化のような、患者を保護し、貴社の薬の
 品質を保証するためにとられた処置、及び、これから取ろうとしている処置を述べた暫定的な手段
・貴社のデータの完全性を保証するための、全ての改善の努力と、手順、工程、方法、管理、システム、
 経営者の管理、人的資源(例:訓練、職員の改善)の強化を述べた長期的手段
・上記活動が既に進行中または完了といったステイタスの報告
●結論
この文書で言及した逸脱は包括的なリストとしては表されていない。貴社は、これらの逸脱の調査、
原因の特定、再発の防止、その他の逸脱の防止に責任を負う。
貴社が全ての逸脱を完全に是正し、我々が、貴社がCGMPに準拠していることを確認するまで、FDAは
いかなる新しい申請や医薬品製造者としての貴社の追補リストの承認を保留する。
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm617419.htm


◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
まとめ
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
ここにきて、日本の製造所に対して立て続けにウォーニングレターが出ています。
具体的には、2018/7/17は原薬の製造所(前回のメールマガジンを参照ください)が、また、
2018/8/10は医薬品の製造所が、データ・インテグリティの不備を指摘されています。

私自身、製薬会社様の所にうかがう機会が多いですが、生産量の増加に伴い工場や設備の増設は
真っ先に検討されても、データ・インテグリティの対策が二の次になっているケースが多いこと
を実感しています。

不正アクセスの防止や監査証跡機能の実装といった最低限の対策は、必要不可欠な時代になって
きていることを認識し、今、本気でデータ・インテグリティ対策に取り組まなければ、近い将来、
日本の製薬業が海外からの信頼を失いかねないのではないかと気がかりです。

☆次回は、10/1(月)に配信させていただきます。


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hashimoto@e-pros.co.jp

【発行責任者】 
株式会社プロス 
ASTROM通信』担当 橋本奈央子

2018.08.31

【最近のウォーニングレター】ASTROM通信<153号>

 ~安全な医薬品の安定供給をご支援する~ 

こんにちは 
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

まだまだ暑い日が続いていますが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか。

今回も、これまでも何回か取り上げているFDA(米国食品医薬品局)の製造品質局から最近出た 
ウォーニングレター(4件)について見ていきたいと思います。 
この4件の中には、日本の原薬製造所のデータ・インテグリティについての指摘も含まれています 
ので、是非参考にしていただければと思います。


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最近のウォーニングレターの概要   
注:文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言です。 
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■WL:320-18-60 中国の製造所の査察(2017/8/15~2017/8/18)でみつかった医薬品製造における 
重大なCGMP違反に関する2018/6/26付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.貴社は、出荷前に、医薬品の各ロットについて、各有効成分の同一性、力価を含む最終の規格 
  を十分に満たすかどうか、試験室の判断を行うことを怠った。 
貴社は、子供向けOTC医薬品の受託製造業である。貴社は、OTC医薬品の複数ロットについて、同一性、 
力価を含む規格に一致することを裏付けるデータなしに出荷した。 
貴社は回答の中で、最終製品について貴社が実施した試験は、有効成分の同一性、力価に関する試験 
を含んでいないが、貴社の顧客が、貴社が製品ロットを出荷した後にこの試験をしているかもしれ 
ないと述べた。また、貴社は1年に1回、貴社の最終製品について外部試験機関同一性と力価の試験を 
受けるよう調整するつもりだと述べた。 
貴社は、最終製品の規格をXXの同一性と力価を含むように改訂したが、リリース条件としては出荷前 
に同一性や力価に関する試験を行うことを試験要件に含めなかったので、貴社の回答は不十分である。 
貴社は、アメリカに販売した医薬品の品質を保証するために、保管サンプルの有効成分の同一性と 
力価の試験結果を提出しなかった。 
この文書への回答の中で下記の情報を提供せよ。 
・ロットの引き渡し判断の前に、貴社の各OTC医薬品の分析をするために用いられる全ての化学及び 
 微生物試験の方法と規格 
・アメリカに販売された使用有効期限内の全てのOTC医薬品の保管サンプルの試験から得られた試験 
 結果のサマリ 
 これらの試験結果には、有効成分の同一性と力価、その他の化学及び微生物の品質特性を含むべき 
 である。 
2.貴社は、製品の各成分の同一性を確認するために少なくとも1つの試験を実施することを怠った。 
  貴社は、適切な間隔で供給者の試験結果のバリデーションを通じた試験を実施せず、貴社が頼っ 
  ている成分の供給者の分析の信頼性の証明を怠った。 
貴社は、XXを含む入荷した成分の同一性に関する試験を怠り、代わりに、適格性が評価されていない 
供給者の分析証明書(COA)に頼った。 
貴社は回答の中で、有効成分XXを含む入荷した成分の同一性試験を実施していないことを認めた。 
また貴社は、有効成分の各ロットの同一性試験を実施できる試験機関を探すつもりであると述べた。 
貴社は、他の成分の試験計画や、全ての入荷原料のロットの同一性試験を始めるためのタイムライン 
を示すことを怠ったので貴社の回答は不十分である。また、貴社の回答は、もし貴社が成分の精度を 
評価するために供給者の分析証明書を使用する場合、供給者の信頼性をどう証明するかについて示す 
ことも怠った。 
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ。 
・全ての入荷原料の品管のリリース規格と、各ロットに関し貴社が実施する試験 
・各原材料の製造業者から得た分析証明書をバリデートするための、全ての入荷原料の完全な試験 
 から得られる試験結果のサマリ 
・貴社が製造したOTC医薬品を試験する契約施設の適格性を評価し監督するための貴社の手順のサマリ 
・各供給者から得た全ての容器、蓋、原料が適切に確認され、適切な有効期限または再試験の日付が 
 割り当てられ、不適切な容器・蓋・成分の使用を防ぐために、入荷した原材料のロット管理が適切 
 かどうかを判断するための原材料システムの包括的で独立したレビュ 
3.貴社は、医薬品の安定性を評価し、その結果を適切な保管条件や使用有効期限を決定するのに 
  使用するための文書化された試験プログラムを制定し、それに従うことを怠った。 
貴社は、貴社の製品の化学及び微生物学的特性が、ラベルに表示された使用期限内に、許容可能な 
状態にあることを示すための適切な安定性試験を持っていなかった。貴社はXXロットの安定性データ 
に基づきXXの使用有効期限を12ヶ月とした。貴社は、有効成分の含有量に関する分析をしなかった。 
貴社は回答の中で、貴社の安定性試験の手順により、最終製品のサンプルの36ヶ月の安定性をテスト 
するつもりであると述べた。しかし、貴社の手順は、有効成分の含有量を含む化学的な試験を含んで 
いないので、貴社の回答は不十分である。 
この文書への回答の中で、以下の情報を提出せよ。 
・これに限定されないが、各安定性試験の工程の中で、有効成分の含有量に関する試験の追加を含む 
 改訂され継続した安定性試験のためのSOP 
・アメリカに出荷された使用期限内の全ての製品について、規格を満たすことを判断するための安定 
 性を示す方法を使った、安定性試験の結果 
 もしOOS(Out-of-Specification)の結果があったら、貴社がとろうとしている是正処置を示せ。 
4.貴社は、製造された医薬品の各ロットの製造及び管理に関する情報と一緒に、ロットの製造指図 
  記録を作成することを怠った。 
貴社は、各ロットの製造記録に関する完全な情報が不足していた。例えば、貴社は、成分の各ロット 
や製造に使用する製造装置の識別を怠った。貴社は、出荷した製品に関し、ユニークなロットもしく 
は管理番号を持っていなかった。貴社は、この基本的な情報が欠けた2017年に製造されたXX以上の 
ロットのリストを我々査察官に提出した。 
貴社は回答の中で、貴社の新しいロット附番システムと、いかに貴社の製造記録を改訂したかを 
述べた。また、貴社は、改訂された製造記録のコピーも提出した。 
●受託製造業者としての責任 
医薬品はCGMPに従って製造されなければならない。FDAは、多数の医薬品製造業者が、製造設備、 
試験機関、包装業者、ラベル業者などの独立した受託業者を使用していることを知っている。 
FDAは、受託業者を製造業者の延長としてみなす。 
貴社には、プロダクトオーナーとの契約があるかどうかに関わらず、受託設備として、貴社が製造 
した医薬品の品質に関する責任がある。貴社には、医薬品が連邦食品・医薬品・化粧品法に従って 
製造されたことを保証することが求められる。 
●品質システムのガイダンス 
CGMPの法令の要件を満たすために、最新の品質システムとリスクマネジメントアプローチを実装する 
助けとして、FDAのガイダンス文書である“Quality Systems Approach to Pharmaceutical 
CGMP Regulations”を見よ。 
●CGMPコンサルタントの推奨 
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサル 
タントを雇うことを強く勧める。第三者が貴社のCGMPを遵守に関し、貴社の作業における各システム 
を包括的に監査するべきである。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務 
を軽減するものではない。貴社の経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する 
責任が残る。 
●結論 
FDAは2018年2月14日、貴社に輸入警告措置をとった。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm612483.htm

■WL:320-18-61 中国の製造所の査察(2017/9/11~2017/9/15)でみつかった原薬製造における重大な 
CGMP違反に関する2018/6/27付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.OOSの結果を、手順に従って適切に調査し文書化することを怠った。 
貴社のOOSの調査のレビュで、貴社にはOOSの結果を調査し、結果を無効にする科学的に正当な手順が 
不足していることを発見した。 
〇分析のOOS結果 
貴社はXXのロットXXに関する、規格より著しく低いOOSの分析結果の調査を開始した。また貴社は、 
規格より低い結果の出たXXのロットXXのOOSの分析結果の調査も開始した。 
両方のケースにおいて、貴社の大まかな調査では異常は見つからず、貴社は、サンプルのガラス容器 
が十分に洗浄されていなかった可能性があるとだけ述べた。貴社は、試験室のエラーを確認せず、 
科学的な正当性にも欠けていたが、OOSの結果を無効とし、両ロットを、合格の再試験結果に基づき 
リリースした。 
試験室のエラーとみなしたうえでの合格の再試験結果の受容は、もともとの不合格結果を無効とし、 
調査を終了するには不十分である。 
実際の溶液、試験ユニット、ガラス容器の再分析は、試験室のエラーが発生したかどうかを判断する 
ために不可欠である。再試験が根本原因を明らかにしていないという仮説の評価は、原因となる試験 
室のエラーがあったかどうかを判断するのに役に立つ。試験室の調査で、試験室のエラーの根本的な 
証拠が不足している時はいつでも、製造の潜在的な原因の徹底的な調査にまで広げることが絶対必要 
である。 
貴社は、根本原因を評価または証明する科学的正当性も調査もなかったことを認めた。 
我々の査察後、貴社は、原薬がガラス容器の残留の洗浄剤の存在で品質が低下したかもしれないと 
いうことを示したと述べた。しかし、貴社の回答は、貴社の調査データを含んでいなかった。 
〇残留溶媒によるOOSの結果 
貴社は、原薬XXロットXXに関し、残留溶媒XXの試験(規格:XXppm未満)のOOSの結果について 
調査P201611001を開始した、調査は、試験室の試験の異常を示さなかった。貴社は、他のサンプルを 
3回試験し、規格の上限に非常に近い結果を得た。貴社は、統計的分析は最初の値と再試験の結果の 
間に大きな違いを示したと述べて、最初の不合格の結果を無効化した。貴社の調査は、不合格の結果 
の根本原因について更なる評価をすることが欠けていた。 
貴社は、そのロットを、原薬XXロットXXの社内生産において中間体として使用するためにリリース 
した。 
原薬の試験結果を無効にするために“棄却検定”を使用することは適切ではない。そのような統計的 
な処理は、極端な試験結果の原因を特定せず、単なる情報の利用にすぎない。この場合、貴社は、 
もともとのOOSの結果に似て上限値に近かった複数の再試験の結果も調査に含むべきだった。 
さらに、貴社のOOSの調査手順Q0100012.001は、オリジナルのサンプルの再試験の必要性に対処せず、 
新しいサンプルが試験されるべき場合について詳細に述べているので、不適切である。 
この文書への回答の中で 
・アメリカ市場にある製品で得られ、無効化された全てのOOSの結果の回顧的レビュを提出せよ。 
 科学的な正当性とエビデンスが決定的かどうかを評価せよ。最終的に試験室が根本原因とされた 
 調査に関し、是正処置及び予防処置(CAPA)の計画の妥当性を判断し、同じ根本原因に対して 
 脆弱な他の試験方法が改善の対象とされていたことを保証せよ。試験室で結論が出ていない、 
 または、根本原因が特定されていないOOSの結果について、ロットの製造記録、製造ステップの 
 妥当性、工程の能力、逸脱の記録、ロットの不具合の履歴を含む製造の徹底的なレビュを含めよ。 
 各調査おいて製造の潜在的な根本原因であると確認したもののCAPA計画を提出せよ。 
 必要に応じて、工程の改善を含めよ。 
・OOSの結果を無効化するために統計的な棄却検定が使用された全ての事例について評価せよ。 
 医薬品の品質に対する潜在的な影響を判断せよ。 
・貴社のOOSの結果を調査する総合的なシステムを評価せよ。OOSの調査の質を向上させるための 
 CAPA計画を提出せよ。貴社のCAPAは、貴社の改訂されたOOSの調査手順が試験室の調査を監督し、 
 試験室の管理の傾向の悪化を特定し、試験室の原因が最終的に確認できなかった場合、潜在的な 
 製造の原因を調査する品質部門の改善を含むことを確実にすべきである。 
・貴社の逸脱、不具合、苦情、OOS結果、不合格の調査に関する総合的なシステムの包括的で独立 
 した評価をせよ。貴社のCAPAは、これに限定されないが、調査の能力、根本原因の分析、文書化 
 された手順、品質部門の監督を改善することを含むべきである。また、CAPAの効果を評価する 
 手順を含めよ。 
2.品質部門が重大な逸脱が調査され、解決されることを確実にすることを怠った。 
貴社は、回顧的レビュから見つかった2015年2月からの分析用クロマトグラフィデータの異常 
(例:データ削除、サンプルのトライアル注入、監査証跡の紛失)について、適切に調査しな 
かった。貴社は重大なデータ・インテグリティの欠陥を発見した時、レビュの範囲をより大きな 
データセットに広げなかった。また、重要なデータのインテグリティの逸脱の再発を防止するため 
の是正処置を怠ったので、貴社の調査は不十分である。我々査察官は、貴社が回顧的調査の数か月 
後に実施されたロットリリースの試験中に、原薬XXロットXXの初期のクロマトグラフの注入データ 
を消したことを発見した。 
貴社は回答で、分析用クロマトグラフィデータの更なる回顧的レビュ(手順SD-Q0100011.000)を 
実施し、不適切な積分と残留溶媒の結果、関連する溶液の非連続的な注入を示しているシステム 
適合性試験データ、連続注入のデータを発見したと述べた。貴社は最初の試験結果の妥当性を確認 
したことを示す詳細を含んでいないので、貴社の回答は不適切である。詳細には、再試験の 
サンプル試験日付と結果、再試験とオリジナルのデータの比較、評価に含まれるロットの“包括的 
なレビュの記録”が含まれているべきである。貴社の回答は、データ・インテグリティの違反の 
根本原因の評価と、規格に合わなかった全ての製品に関する是正処置も不足している。 
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ。 
・我々の指摘に応えて開始された逸脱調査GOV-2017001のコピー 
・関連する付属書類も含んだ、貴社の回顧的レビュ(手順SD-Q0100011.000)の全ての段階の報告 
〇無菌工程に関する更なる懸念 
我々査察官は、事前承認査察の一部として評価された無菌製造作業に関する不完全なデータを発見 
した。例えば、貴社は、貴社が無菌の粉末を製造している作業場XXのグレードAエリアの除染サイ 
クルを記録した電子データの保管を怠った。貴社は、電子データを上書きし、いい加減に文書化 
された記録のみを保管した。 
貴社は、製造エリア内の生育不能な粒子のモニタリングに関する電子データの信頼性を保証しな 
かった。我々査察官は、貴社は無菌原薬が製造された2017年8月の少なくとも2日間、作業場XXと 
XXのグレードAとグレードBのエリアにおける生育不能な粒子のモニタリングシステムの電子監査 
証跡機能を無効にしたことを発見した。また、粒子数を含むデータファイルは、誰が何を変更した 
かの表示もなく修正されていた。 
貴社は回答の中で、これらの指摘についてのレビュを提出した。貴社は、2015年3月の前回のFDAの 
査察以後の全ての不適当な生育不能粒子のモニタリング記録の製品への影響を評価すると約束した。 
貴社は貴社の結論を裏付ける十分なデータの提供や、データシステムの完全性を評価するための 
より包括的なCAPAの実施の約束をしなかったので、貴社の回答は不十分である。 
我々の査察は、不十分な無菌処理作業も明らかにした。この文書への回答の中で、以下の情報を 
提出せよ。 
・製造中の適切な無菌業務とクリーンルームの作業を保証するための貴社の計画 
 全ての製造ロットを定められた通りに監督者が監視することを確実にするための詳細の手順を 
 含めよ。 
 また、無菌作業中とその他の作業の品質保証部門の監視の頻度を述べよ。 
・貴社の無菌工程、装置、設備に関わる全ての汚染の危険の包括的な確認 
 ISO 5エリアの全ての人の相互作用、装置の配置と人間工学、ISO 5エリアとその周辺の部屋の 
 空気の品質、設備のレイアウト、人の流れ、原理材料の流れを含むリスクアセスメントを提出 
 せよ。また、汚染の危険のリスクアセスメントで見つかったことに対応するための詳細なCAPA 
 の計画をタイムラインと共に提出せよ。 
●データ・インテグリティの改善 
貴社の品質システムは、貴社が製造した薬の安全性、効果、品質を裏付けるデータの正確性・ 
完全性を適切に保証していない。この文書への回答において、次の情報を提供せよ。 
A.アメリカに販売された薬のデータのレビュの結果を含む、データ、記録、報告の不正確さ 
  の範囲に対する包括的な調査 
B.貴社の薬の品質で発見された不具合の潜在的な影響についての現在のリスクアセスメント 
  アセスメントにはデータ・インテグリティの欠落の影響を受けた薬の出荷により引き起こさ 
  れた患者のリスクと、継続的な操作によるリスクの分析を含めるべきである。 
C.全体的な是正処置及び予防処置の計画の詳細を含む貴社の管理の戦略 
  詳細なCAPAの計画では、貴社により生成される試験データ、製造記録、FDAに提出された 
  データを含む、全てのデータの信頼性と完全性を貴社がいかに保証するつもりかの詳細を 
  述べるべきである。 
  このCAPAの計画の一部で、貴社のコンピュータシステムの設計と管理(構成設定、管理者 
  権限、監督等)における脆弱性の改善にも焦点があてられるべきである。 
●CGMPコンサルタントの推奨 
我々が貴社で発見した逸脱の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサル 
タントを雇うことを強く勧める。また、適格な第三者が、貴社のCGMP遵守(データ・インテグリティ 
を含む)に関し、貴社の作業のシステムの包括的な監査をし、貴社の是正処置と予防処置の完了と 
効果を評価することを勧める。 
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社 
の経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。 
●結論 
この文書で言及した逸脱は包括的なリストとしては表されていない。貴社は、これらの逸脱の調査、 
原因の特定、再発の防止、その他の逸脱の防止に責任を負う。 
貴社が全ての逸脱を完全に是正し、我々が、貴社がCGMPに準拠していることを確認するまで、FDAは 
いかなる新しい申請や医薬品製造者としての貴社の追補リストの承認を保留する。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm612885.htm

■WL:320-18-62 インドの製造所の査察(2017/7/27~2017/8/4)でみつかった医薬品製造における 
重大なCGMP違反に関する2018/7/5付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.貴社は、ロットがすでに販売されたかどうかに関わらず、ロットやその成分の規格への説明の 
  つかない不一致や不具合を徹底的に調査することを怠った。 
貴社は、適切な調査や科学的な正当性もなく、OOSの結果を無効化した。例を示す。 
a.2017年1月に、貴社は、ロットXXの安定性試験中にXXの不純物に関するOOSの結果を得た。 
  貴社のOOS報告で、クロマトグラフィの異常はなく、システムの適合範囲を満たしていたが、 
  仮定される原因は、不十分なカラム効率(column efficiency)のせいであると述べた。 
  査察中、貴社の試験室のマネージャは保持時間、クロマトグラフィの理論段数、テーリング 
  ファクタは適切で、特定の根本原因は示さなかったと述べた。貴社は分析を繰り返し、合格 
  結果を得て、OOSの結果を無効化した。 
  2017年3月、貴社はロットXXの安定性試験中にXXの不純物に関するOOSの結果を得た。貴社は、 
  分析者がHPLCのバイアルを不適切にすすいだとことを疑った。新しいサンプルを用意し、 
  オリジナルのカラムと新しいカラムの両方を使い、第二の分析者により試験を行い、古い 
  バイアルも新しいバイアルもOOSの結果を得た。貴社は十分なエビデンスが不足していたが、 
  貴社の調査は、OOSの結果はサンプルのバイアルの汚染によると結論づけた。 
  貴社は保管サンプルの試験から合格結果を得た後、OOSの結果を無効化した。 
  貴社は、調査の結論を出した後、徹底的な分析と安定性試験中に得た全ての結果により、 
  医薬品XXの5ロットの自発的な回収を開始した。 
  貴社はFDAに、XXの分析の不合格の明らかな根本原因はXXからの過度のXXであると述べた。 
  しかし、調査は、XXの影響を受けた可能性がある使用期限内のアメリカ市場に販売された 
  他の全てのロットの適切な評価に欠けていた。 
b.安定性の加速試験下での、XXのロットXXの、XX規格に関するOOSの調査も不十分だった。 
  貴社はOOSの結果を得た。試験室内で突き止められる根本原因を証明できなかったが、貴社は、 
  繰り返しの分析中に合格結果を得て、Phase IIの製造の調査をせず、OOSを無効化した。 
  調査の後、貴社は徹底的な分析と安定性試験中に得た結果により、8ロットを回収した。 
  XXを越えることを許す、基準を満たさないXXの使用が不具合の原因となったが、貴社の回答 
  には、根本原因と、この大きな問題の影響範囲に関する十分な情報が欠けていた。 
  上記の2つの例において、貴社は、潜在的な製造の原因に取り組むためのタイムリーなOOSの 
  調査への拡張を怠った。調査で試験室のエラーとする決定的なエビデンスが欠けている 
  場合、潜在的な製造の原因の徹底的な調査が実施されなければならない。証明されていない 
  仮説に基づく新しいサンプルの試験から得られる合格結果の採用は、調査を終えるには 
  不十分である。 
  貴社は、貴社のOOS管理手順を改訂し、OOS調査の回顧的レビュを実施すると回答したが、 
  根本原因の確認や効果的な是正処置と予防処置(CAPA)の実施が欠けているので、貴社の 
  回答は不十分である。また、貴社が供給者から受け取ったXXの不適当な点や、供給者は貴社 
  による使用が適切なのかどうかについて取り組むことをしていない。 
  貴社には、基準を満たしていないことによるXXの回収という気がかりな経歴がある。 
  2017年、貴社は、繰り返すXXの苦情により非経口医薬品XXを回収した。2010年には、XXの 
  完全性と無菌性の喪失により4つの非経口薬の全ロットのClass Iの回収を実施した。 
  更に、貴社は、XXに関する是正処置としてXXを加える検討をしたが、原材料の容器の密閉 
  またはXXの製造の品質に関する継続した問題を解決しようとしていなかった。貴社の非経口 
  の容器密閉システムの耐久性と品質は、XXを一時的に保管し、使用前に設備内を移動し、 
  臨床設備で投与されるまで、堅牢性を保証するために重要である。貴社の回答は、原材料 
  の容器の密閉と、XXの製造工程の脆弱性に関し、XXの信頼性を徹底的にレビュするという 
  コミットメントが欠けている。 
この文書への回答の中で下記の情報を提供せよ。 
・アメリカ市場向け製品(工程及び最終製品試験)で得られ、無効化された全てのOOSの結果の 
 回顧的で独立したレビュ 
 科学的正当性とエビデンスが決定的なものかどうか評価せよ。最終的に試験室に根本原因が 
 あるとされた調査に関し、CAPAの適切性を判断し、同じ根本原因に対して脆弱な他の試験方法 
 が改善の対象とされていることを保証せよ。試験室で、結論が出ていない、または、根本原因 
 が特定されていないOOSの結果について、製造の徹底的なレビュ(例:ロットの製造記録、 
 製造ステップの妥当性、原材料、工程の能力、逸脱の記録、ロットの不具合の履歴)を含めよ。 
・使用期限内にある製品の全てのOOSの調査の回顧的レビュをまとめたレポートを提出せよ。 
 製造の根本原因が特定され、意味のある改善が指示されているCAPAの計画を含めよ。製品の 
 名前、もともとの結果の日付、最初とリテストのOOSの結果、OOSの結果を無効化した論理的 
 根拠、詳細な評価の結果を含めよ。また、回顧的レビュにより、貴社がはじめようとしている 
 市場への追加のアクションも含めよ。 
・これに限定されないが、最終的に根本原因が試験室でないと確認された場合、製造作業に 
 調査を拡大することを保証する、完全に修正されたOOSの調査の手順 
・XXの増加の原因につながる容器の密閉システムの不具合の根本原因の最新の調査 
・過度のXXに関連するXXの供給者(すなわち、原材料の製造業者)を使った、アメリカ市場に 
 ある使用期限内の全ての製品のロットの保管サンプルの試験 
・全ての原材料の容器の密閉の品質と、XXの製造を行う全ての製造所の適切性の包括的で独立 
 した評価 
 この詳細な評価には、原材料の容器密閉の供給者と、XXとXXの製造者の適格性評価プログラム 
 の適切性の評価を含めよ。 
・XXとXXに関する原材料XXの調達手順とXXの製造工程の完全な記述 
 XXのサプライチェインと製造に関係する全ての部署の役割と責任を含めよ。特に、2015年 
 7月1日以降に製造されたXXの全てのロットに関し、原材料XXのために貴社が使用する全ての 
 供給者と製造業者と、ベンダのロット番号を提供せよ。誰がXXの構成、製造、最終の仕上げ 
 (XXを使用した作業等、工場内の作業の特異性を含めよ)を実施したかについて述べよ。 
 原材料の供給や製造に関係する下請業者や組織を含めよ。 
・ベンダが作成した分析証明書(COA) 
・逸脱、不具合、苦情、OOSの結果、不合格に関する調査のための全般的なシステムの評価 
 貴社のCAPAの計画には、これに限定されないが、逸脱、不合格、結果の原因になりうる作業 
 のばらつきの原因のレビュの改善や、CAPAの効果を保証するための貴社の能力の広範囲の 
 改善を含めよ。 
2.貴社は、製造された医薬品の各ロットの製造及び管理に関する情報と一緒に、ロットの 
  製造指図記録を作成することを怠った。 
我々査察官は、作業者が信頼できないデータを記録していることを発見した。具体的には、 
2017年7月27日に、査察官は、貴社の作業者が、作業が完了した1日後に、XXの注入に関する 
XXラインの外観検査のデータを入力しているのを発見した。文書は、2017年7月26日に外観検査 
を実施したと示していた。一致するデータなしに、いかに文書の一部が完成されたかという 
我々の質問に対し、貴社の製造所のシニアマネージャは説明ができなかった。 
我々は、SOPを改訂し職員を再教育する貴社の努力を認める。しかし、データが正確に、 
または、同時に報告されていない可能性のある事象に回顧的な評価を実施しなかったので、 
貴社の回答は不十分である。 
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ。 
・外観検査の文書に限定されないが、報告されたデータの完全性、一貫性、正確性を判断する 
 ための製造記録の包括的で独立したリスクアセスメント 
 製品をリリースするために使用したデータが、帰属可能で、判読可能で、同時に記録され、 
 原本または真正なコピーであり、正確であることをいかに判断したかを示せ。保管サンプル 
 の再試験を含めよ。 
・文書作成の手順が不適当か判断するために、貴社の製造・試験作業を通じて使用される 
 文書作成システムの完全な評価を提出せよ。文書作成手順を包括的に改善する詳細のCAPAの 
 計画に含めよ。また、貴社が完全で同時に作成された正確な記録を保持することを保証せよ。 
3.貴社は、製品の製造、加工、包装、または保持で使用される建物を、良い修理状態で維持 
  することを怠った。 
我々査察官は、貴社の設備内の、そった天井のパネルや、水の流れた跡、水シミを含む、水で 
ぬれて傷んだ重大なエビデンスを発見した。例えば、XXの上、天窓、通気口、最終製品の包装 
エリアの上の天井、品質管理試験室の外側の職員廊下で明らかだった。 
更に、我々査察官は、建物のプレナム室から滅菌後のエリアに空気が侵入することを許す、 
密閉されていない職員廊下の上の天井パネルとXXを発見した。 
貴社の設備管理部門は、医薬品製造の継続的な適合性を保証するために設備を良い修理状態に 
保つことが不可欠である。 
貴社は、水による傷みを査察の数日前に降ったモンスーンの雨のせいにした。しかし、いくつか 
のケースでは、発見されたしみや、さびたパイプ、そった壁や天井のパネルは、長期の水及び 
湿気の存在を示していた。貴社の回答は、水漏れの修理と、いくつかの予防策の改善に集中して 
いる。しかし、設備のダメージと、湿度の問題が存続している設備内の潜在的な菌の汚染に 
速やかに取り組むという製造管理の日々の責任に適切に対処していない。 
この文書への回答の中で、下記の情報を提供せよ。 
・貴社の設備と装置のための予防保全プログラムと、その効果を保証するためのCAPA計画の 
 包括的で独立したレビュ 
 計画には、これに限定されないが、降雨で予想される季節変動に関する不測の事態も含むべき 
 である。 
・問題の迅速な検知、修繕の実施、その他の適切なアクションを保証するために、設備の状態の 
 繰り返しの慎重な監視を正式に実施するCAPAの計画 
・貴社の過去の製品の回収にも関係がある、菌類やその他の微生物の汚染による重大な環境の 
 問題を防ぐために設備内の湿度のレベルをモニタし管理する計画 
・貴社の環境の適格性の戦略を含む、水による傷みを改善した後の設備の再適格性評価の計画 
●データ・インテグリティの改善 
貴社の品質システムは、貴社が製造した薬の安全性、効果、品質を裏付けるデータの正確性・ 
完全性を適切に保証していない。この文書への回答において、次の情報を提供せよ。 
A.アメリカに販売された薬のデータのレビュの結果を含む、データ、記録、報告の不正確さの 
  範囲に対する包括的な調査 
B.貴社の薬の品質で発見された不具合の潜在的な影響についての現在のリスクアセスメント 
  アセスメントにはデータ・インテグリティの欠落の影響を受けた薬の出荷により引き起こ 
  された患者のリスクと、継続的な操作によるリスクの分析を含めるべきである。 
C.全体的な是正処置及び予防処置の計画の詳細を含む貴社の管理の戦略 
  詳細な是正処置の計画には、貴社により生成される微生物及び分析のデータ、製造記録、 
  FDAに提出されたデータを含む、全てのデータの信頼性と完全性を貴社がいかに保証する 
  つもりかの詳細を述べるべきである。 
●CGMPコンサルタントの推奨 
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサル 
タントを雇うことを強く勧める。また、適格な第三者が、貴社のCGMP遵守に関し、貴社の全ての 
作業の包括的な監査をし、貴社の是正処置と予防処置の完了と効果を評価することを勧める。 
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の 
経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。 
●設備での繰り返される違反とFDAとの会議 
FDAは2010年の11月1日付のウォーニングレター(WL320-11-003)でも同様のCGMP違反を挙げた。貴社 
は回答の中で、これらの違反に関する明確な改善を提案した。貴社の製造所で繰り返される重大な 
違反は、貴社の製造所の医薬品の製造の監督と管理が不適切であることを示す。 
特に、我々のウォーニングレターは、これに限定されないが、非無菌薬XXの明らかな汚染、完全性を 
失ったエビデンス、最も最近の分析に関する品質の問題、不純物、XXを含む、貴社の販売された医薬 
品の繰り返される重大な欠陥の履歴について検討している。これらの問題は、迅速な確認と適切な 
改善の欠如により悪化してきた。そして、ほとんどの場合、適切に調査し、欠陥製品を流通から 
取り除くために、FDAの介入が必要だった。 
FDAはB社が査察開始と同じ日にこの設備を買収したことを知っている。規制当局のミーティングを 
計画するために、このレターを受領後5日以内にFDAに連絡をとることを求める。この設備に関する 
B社の包括的な改善計画を論じるために準備をせよ。 
●結論 
この文書で言及した違反は包括的なリストとしては表されていない。貴社は、これらの違反の調査、 
原因の特定、再発の防止、その他の違反の防止に責任を負う。 
貴社が全ての違反を完全に是正し、我々が、貴社がCGMPに準拠していることを確認するまで、FDAは 
いかなる新しい申請や医薬品製造者としての貴社の追補リストの承認を保留する。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm613538.htm

■WL:320-18-63 日本の製造所の査察(2017/11/13~2017/11/17)でみつかった原薬製造における 
重大なCGMP違反に関する2018/7/17付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.貴社は、貴社の原薬が制定された規格や標準に従うことを保証するために実施された全ての 
  試験室の試験から得られる完全なデータを保持することを怠った。 
貴社は、原薬の試験から得られたデータが正式なロットの記録に含まれ、品質部門によりレビュ 
されていることを保証していない。例えば、貴社は2015年7月28日にXXで分析が開始されたXXの 
ロット#XXの関連物質の試験に関し合格の結果を報告した。しかし、我々査察官は、同じ日のより 
早い時間に収集された同じロットのOut-of-Specification(OOS)を含んだ、報告されていない 
分析結果と、次の日に報告された結果を発見した。貴社は、ロットのリリース前に品質部門に 
よってレビュされるデータに、このデータを含めなかった。我々査察官は、アメリカ市場向けで 
ない他の製品で同じパタンがあることを記録した。 
貴社は回答の中で、この”トライアル分析“は、HPLCの調整のために、サンプルの溶液を使って 
実施されたものだと説明した。しかし、貴社の説明は、なぜ、標準の溶液の代わりにサンプルの 
溶液を使って”トライアル分析“が実施されたか、また、なぜ、USP<621>で示された通りに 
クロマトグラフィのシステムは適切であることを確認するシステム適合性試験に加えて、この 
余分な分析を実施したかに触れなかった。 
貴社はこの査察の後に実施した回顧的レビュで、オリジナルのロットの記録には報告されて 
いない電子データの事例を他にも発見したことを認めた。貴社のレビュは、実験室のデータ 
のみを評価し、CGMP情報が生成され保持される製造設備内の作業の全ての部分の評価をしなかった。 
さらに、貴社は、貴社のレビュの基準と方法の詳細を提出することを怠った。 
●データ・インテグリティの改善 
貴社の品質システムは、貴社が製造した薬の安全性、効果、品質を裏付けるデータの正確性・ 
完全性を適切に保証していない。我々は、貴社の改善を支える適格性のあるコンサルタントを 
雇うことを強く勧める。 
この文書への回答において、次の情報を提供せよ。 
A.データの記録と報告における不正確さの範囲に対する包括的な調査 
  調査には下記を含めよ。 
  ・調査手順と方法論の詳細:アセスメントの対象となる全ての試験室・製造作業・システム 
   の概要、貴社が除外を検討している作業の正当性を示す理由 
  ・データの不完全性の性質・範囲・根本原因を特定するための現在及びかつての従業員の 
   面接 
   我々は、これらの面接が適格な第三者により実施されることを推奨する。 
  ・貴社の設備におけるデータ・インテグリティの欠陥の範囲のアセスメント 
   データの省略、変更、削除、記録の破棄、非同時の記録の完成、その他の欠陥の特定を 
   せよ。 
   貴社が発見したデータ・インテグリティの欠落箇所について、全ての設備の操作を述べよ。 
  ・貴社の作業を通じたデータ・インテグリティの欠陥の性質についての包括的で回顧的評価 
   我々は、違反の可能性のある分野の特別な専門知識をもった適格な第三者が、すべての 
   データ・インテグリティの欠陥について評価することを推奨する。 
B.貴社の薬の品質で発見された問題に関する影響の可能性についての現在のリスクアセスメント 
  アセスメントにはデータ・インテグリティの欠落の影響を受けた薬の出荷により引き起こされ 
  た患者のリスクと、継続的な操作によるリスクの分析を含めるべきである。 
C.全体的な是正処置及び予防処置の計画の詳細を含む貴社の管理の戦略 
  貴社の戦略には下記のことを含めよ。 
  ・分析データ、製造記録、FDAに提出した全てのデータを含む貴社が生成した全てのデータの 
   信頼性と網羅性を保証するために貴社がどのようにするつもりかを述べた是正処置計画の 
   詳細 
  ・現在の行動計画の範囲と深さが、調査とリスクアセスメントで見つかったことに釣り合う 
   ことを示すエビデンスを含んだ、データ・インテグリティの欠落の根本原因の包括的な記述 
   データ・インテグリティの欠落に責任のある個人が、貴社のCGMP関連または薬の申請データ 
   に依然影響を与えるかどうかを示せ。 
  ・顧客への通知、製品の回収、追加試験の実施、安定性を保証するための安定性プログラムへ 
   のロットの追加、薬の申請の活動、苦情のモニタリングの強化のような、患者を保護し、 
   貴社の薬の品質を保証するためにとられた処置、及び、これから取ろうとしている処置を 
   述べた暫定的な手段 
  ・貴社のデータの完全性を保証するための、全ての改善の努力と、手順、工程、方法、管理、 
   システム、経営者の管理、人的資源(例:訓練、職員の改善)の強化を述べた長期的手段 
  ・上記活動が既に進行中または完了といったステイタスの報告 
●結論 
この文書で言及した逸脱は包括的なリストとしては表されていない。貴社は、これらの逸脱の調査、 
原因の特定、再発の防止、その他の逸脱の防止に責任を負う。 
貴社が全ての逸脱を完全に是正し、我々が、貴社がCGMPに準拠していることを確認するまで、FDAは 
いかなる新しい申請や医薬品製造者としての貴社の追補リストの承認を保留する。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm614609.htm


◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆ 
まとめ 
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆ 
いかがでしたでしょうか。 
2017年の査察で、2015年の記録や、アメリカ市場向けでない製品の記録までチェックされるのは 
厄介な話ですが、これからFDAの査察を受ける予定のある会社様は、是非、査察準備の参考にして 
いただければと思います。

☆次回は、9/14(金)に配信させていただきます。

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配信いたしております。 
今後このような情報が必要ない方は、お手数ですが、こちらに配信停止依頼のメールをお願いいたします。 
hashimoto@e-pros.co.jp

【発行責任者】 
株式会社プロス 
ASTROM通信』担当 橋本奈央子

2018.08.15

【最近の話題&ウォーニングレター】ASTROM通信<152号>

 ~安全な医薬品の安定供給をご支援する~ 

こんにちは 
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

お盆の真っ只中ですが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか。

今回は、医薬品の規制に関するグローバル化が一層進んでいることを実感する2つの話題と、 
これまでも何回か取り上げているFDA(米国食品医薬品局)の製造品質局から最近出たウォーニング
レター (3件)について見ていきたいと思います。

最後までお付き合いいただければ幸いです。


◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆ 
1.ICH(医薬品規制調和国際会議)のメンバ拡大と調和活動の前進について 
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆ 
ICH(医薬品規制調和国際会議)は2018年6月2日~7日に神戸で開催された会合にて、中国のCFDA、 
シンガポールのHAS、韓国のMFDS、中華民国台北のTFDA、国際ジェネリック・バイオシミラー医薬品 
協会(IGBA)、バイオテクノロジーイノベーション協会(BIO)をメンバに、また、モルドバのMMDA、 
マレーシアのNPTA、アルメニア、トルコのTiTCKをオブザーバとして加えることを決定しました。 
さらに、ICHは、今後、次の3つの新しいトピックスについて作業を進めていくことを合意しました。 
・ICH Q2(R1)分析法の開発と改訂、分析法バリデーション(ICH Q2(R2)/Q14) 
・連続生産(ICH Q13) 
・臨床電子構造化調和手順(‘CeSHarP’)(ICH M11) 
出典: 
http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/News_room/B-Press_Releases/ICH_Press_Releases/ICH36Kobe_PressRelease_Final_2018_0621.pdf
<コメント> 
1990年に日本・米国・ヨーロッパの三極の医薬品規制当局と業界団体から発足したICHが、グローバル化 
していること、また、バイオ医薬品が浸透してきていることを感じる話題です。


◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆ 
2.医薬品製造業者の査察におけるEUと日本の協力の強化について 
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆ 
2018年7月18日、欧州連合(EU)と日本は、お互いの製造所の査察を受け入れる医薬品の範囲を広げること 
で合意しました。 
現在のEUと日本の間の相互承認協定(MRA)は、2004年5月29日から運用されていて、監視官がお互いの 
担当地域内のGMP査察を信頼し、査察や品質の不具合の情報を共有することを認めています。この協定の 
おかげで、EU及び日本の規制当局は、双方の担当地域を重複して査察することを減らすことによって 
査察リソースをより有効に活用することができます。 
今回、このMRAが14年間ではじめて改訂され、その範囲は下記をカバーするように広げられました。 
・化学医薬品 
・ホメオパシー医薬品(日本で医薬品として、GMP要件の対象とみなされる限り) 
・ビタミン・ミネラル・植物薬(両当局が医薬品とみなす場合) 
・ワクチン及び免疫医薬品を含むある種の生物学的医薬品 
・上のカテゴリに関する原薬 
・上のカテゴリに属する無菌製剤 
これは、EUと日本の当局が、医薬品製造業者の査察に関し同等の規制と手順のフレームワークを持って 
いると同意したことを意味します。
出典: 
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2018/07/WC500252183.pdf
<コメント> 
日本がPIC/Sに加盟して4年がたち、EUと日本のGMPの整合性がますます取れてきていることを感じます。


◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆ 
3.最近のウォーニングレターの概要   
注:文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言です。 
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆ 
■WL:320-18-57 フランスの製造所の査察(2017/9/18~2017/9/22)でみつかった医薬品製造における 
重大なCGMP違反に関する2018/6/8付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.貴社は、出荷前に、医薬品の各バッチについて、各有効成分の同一性、力価を含む規格を十分に 
  満たすかどうか、試験室の判断を行うことを怠った。 
貴社は、有効成分XXとXXの同一性や力価の試験を実施せずに、貴社のOTC医薬品XXを出荷した。この 
テストを実施せずに、貴社の医薬品が規格に従うことを判断することはできない。 
貴社は、今後のバッチについて、有効成分の試験をすると回答した。貴社は、貴社が第三者を使用する 
つもりかどうかも含め、今後のバッチの試験に関する十分な情報を提供しなかったので、貴社の回答は 
不十分である。貴社はまた、バッチの同一性、力価、その他の品質特性の試験が欠けていて、現在 
アメリカ市場にあるかもしれない貴社のOTC医薬品に関する回顧的な評価の実施も怠った。 
この文書への回答の中で、下記の情報を提供せよ。 
・バッチの引き渡し判断の前に、貴社の各OTC医薬品の分析をするために用いられる全ての化学及び 
 微生物試験の方法と規格 
・米国薬局方(USP)<61>、<62>に従った、修正された微生物試験の方法(すなわち、微生物の総数、 
 好ましくない微生物) 
 これらの方法は、製品の意図した使用を考慮して、バイオバーデン内に好ましくないものがあるかを 
 判断するために、全ての微生物の確認に有効でなければならない。 
・アメリカに出荷された有効期限内の、全てのOTC医薬品の保管サンプルの試験から得られた試験結果の 
 概要 
これらの試験結果には、有効成分の同一性、力価、その他の品質特性を含むべきである。 
2.製品の各成分の同一性を確認するために少なくとも1つの試験を実施することを怠った。貴社は、 
  適切な間隔で供給者の試験結果のバリデーションを通じた試験を実施せず、貴社が頼っている成分 
  の供給者の分析の信頼性の証明を怠った。 
貴社は、XXを含む入荷した原材料について、同一性、純度、力価、その他の品質特性に関する試験を 
実施することを怠った。代わりに、貴社は、適格性が評価されていない供給者の分析証明書(COA)を 
信頼した。貴社がOTC医薬品に使用するXXは、有効成分XXを含む。 
貴社は、“在庫している原材料は、分析のためにサンプリングされ、10月27日より前に特性評価の 
ために送られるだろう”と述べた。貴社は、試験に関して第三者を使用するかどうかを含む、これら 
の原材料の十分な情報を提供しなかったので、貴社の回答は不十分である。 
この文書への回答の中で下記の情報を提供せよ。 
・全ての入荷した成分の品質管理のリリース規格と、各ロットに関して貴社が実施する試験 
・各原材料の製造者から得た分析証明書が正当であることを確認するために、全ての入荷した成分の 
 全ての試験から得られた試験結果のサマリ 
・貴社が製造したOTC医薬品を試験する契約試験機関の適格性を評価し、適切さを監督するための 
 貴社の手順のサマリ 
・各供給者から得た容器、蓋、原料が適切に確認され、適切な有効期限または再試験の日付が割り 
 当てられ、不適切な容器・蓋・成分の使用を防ぐために、入荷した原材料のロット管理が適切か 
 どうかを判断するための、貴社の原材料システムの包括的で独立したレビュ 
3.貴社は品質管理部門に適用可能な文書化された責任と手順を制定することを怠った。 
貴社は、品質部門の多数の機能に関する文書化された手順を制定することを怠った。例えば、以下の 
製造作業に関する手順がなかった。 
・逸脱の調査 
・年次製品品質照査の実施 
・OOSの結果の調査 
・返品製品の対応 
・再加工及び再処理 
・ラベルの照合 
・製造記録の作成と、製造記録原本の発行 
・製造記録の承認とバッチのリリース 
貴社は、“品質サービスの責任を記述した手順は11月の終わりまでに起草される予定である“と回答 
したが、貴社の回答は不適切である。貴社は、堅固な品質システムを制定し維持することをいかに 
保証するかを記述することを怠った。 
この文書への回答の中で、貴社が適切な権限、責任及びリソースを持った効果的な品質部門を制定する 
ことを保証するための包括的な評価と、是正処置・予防処置の計画を提出せよ。貴社の回答には、 
修正された品質部門の責任を述べた詳細手順も含むべきである。 
4.貴社は、製品の安定性を評価するための文書化された試験プログラムを制定しそれに従うこと、 
  適切な保管条件と使用有効期限を決定するために安定性試験の結果を使用することを怠った。 
貴社は、貴社製品の化学及び微生物的属性がラベルに印字された使用期限を通して許容可能であること 
を示すための適切な安定性のデータを持っていなかった。例えば、貴社は、XXのロットXXの加速度 
安定性試験を実施したが、この試験中に分析や不純物に関する試験をしなかった。 
貴社は、安定性試験を再スタートさせることを約束したが、貴社は、どの試験を実施するか、試験に 
第三者を使うか、試験中どこに製品が保管されるかを含む貴社の安定性試験プログラムに関する詳細 
情報を提供しなかったので、貴社の回答は不十分である。 
この文書への回答の中で、貴社の継続的な安定性プログラムを述べた標準操作手順書(SOP)を提供せよ。 
また、貴社からアメリカに出荷された各OTC医薬品が、その使用期間を通して全ての規格を満たすことを 
示す安定性データを提出せよ。 
5.貴社は、貴社が製造した製品が、それが有するとされている同一性、力価、品質、純度を持つこと 
  を保証するための、製造と工程管理に関する文書化された手順を制定しなかった。 
貴社は、貴社の製品を製造するために使用する工程をバリデートしていなかった。例えば、貴社は、工程 
の性能適格性評価を実施せず、安定した製造作業と一貫した医薬品の品質を保証するため工程管理の 
モニタリングに関する継続的なプログラムも欠けていた。 
貴社の回答の中で、貴社はXXシステムの適格性評価、洗浄および製造のバリデーション手順のタイム 
テーブルを提供したが、適格性評価とバリデーションを記述した詳細を提供しなかったので、貴社の回答 
は不十分である。 
この文書への回答の中で、貴社のバリデーション及び適格性評価の活動の手順を提出せよ。また 
バッチのばらつきを最小化し、一貫した製品品質を保証するために、医薬品のライフサイクルを通じて、 
貴社がいかに作業のばらつきの原因をモニタするかを述べよ。顧客への通知や、市場からの撤退も含め、 
販売中のOTC医薬品に関する製品品質と、患者の安全性のリスクに取り組む計画を提出せよ。 
●品質部門の権限 
この文書での重大な指摘は貴社の品質部門がその権限と責任を完全に果たすことができないことを示して 
いる。貴社は、品質部門がその責任を果たし、一貫して製品品質を保証するための適切な権限と十分な 
リソースを品質部門に提供しなければならない。 
●CGMPコンサルタントの推奨 
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサル 
タントを雇うことを強く勧める。また、我々は、適格な第三者が、品質保証システム、原材料システム、 
設備及び装置のシステム、試験システム、製造システム、包装及びラベル貼付システムを含むCGMP順守 
のための全ての作業の包括的な監査を実施することを勧める。システムの改善を確実に行うことを助ける 
ために、貴社のコンプライアンス状態の解決をする前に、貴社のCAPA(是正処置・予防処置)は第三者に 
よって評価されるべきである。 
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の 
経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。 
●結論 
FDAは2018年1月17日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm610849.htm

■WL:320-18-58 中国の製造所の査察(2017/12/11~2017/12/14)でみつかった原薬製造における重大な 
CGMP違反に関する2018/6/12付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.貴社の品質部門は、品質関連文書のレビュと承認を怠った。 
我々の査察官は、貴社の製造作業のオフィスのオープンキャビネットの中に、多数のブランクの製造記録 
を発見した。それらの中には、“工場出荷許可”という赤い品質保証のリリーススタンプがついた製品の 
リリース文書の複数のブランク用紙があった。査察官は、オープンキャビネットに、バッチとページ数に 
関する2つの記録発行スタンプも発見した。 
貴社の標準操作手順書は、貴社の品質部門がブランクのCGMPの記録のリリースに関する責任を負うと述べ 
ているのに、これらのブランクの記録とスタンプは管理されていなかった。貴社の品質部門は、これら 
のフォームに入力された情報が正確で信頼できることを保証するために、これらの記録を管理することを 
怠った。品質部門のレビュと承認もない管理されていない記録の使用は、データ・インテグリティや製品 
品質の適切な保証に対するリスクをもたらす。もしブランクフォームを使用するのであれば、FDAは、 
品質部門または別の文書管理の方法により管理されることを勧める。 
貴社は回答の中で貴社の製品のリリースフォームは、貴社製造所から“リリースと製品保管の便利のため 
に先にスタンプされていた”と述べた。また、貴社は、品質部門の記録管理者は、記録やスタンプを入れ 
ているキャビネットの“壊れた鍵のリスクを理解していなかった”と述べた。 
我々は、貴社がSOPを改訂し、品質部門の職員の再教育をしたことに気づいている。しかし、貴社の 
従業員が、業務を実施するのに適格で、訓練されているという保証を提出していないので、貴社の回答は 
不十分である。 
2.貴社の原薬が制定された規格や基準に従うことを保証するために実施された全ての試験から得られた 
データを完全に保持することを怠った。 
貴社はXXの機器(FK030111)をXXとXXを含む複数の原薬の安定性試験に使用した。その後、貴社は工程内 
の分析試験を行うために同じ機器とソフトウエアを使用した。我々査察官は、この機器の監査証跡を 
レビュし、ソフトウエアが“プレビュー実行”機能の連続使用と、前回の実行結果の繰り返しの上書きを 
許すために設定されていることを発見した。各プロジェクトフォルダには、最後の“プレビュー実行” 
だけが保持されていた。 
監査証跡のレビュで、複数の異なるXXが実施され、それぞれのXXの長さは、何も記録されていない時間、 
サンプルの時間、標準的XXに必要な時間と一致していることを示していた。CGMPの作業を再現できる 
ことを保証し、必要に応じてレビュするために、ローデータの保持は不可欠である。 
貴社は回答の中で、ソフトウエアが“データ以外のXXの収集結果”の検索を許さないし、プレビュー 
実行データの保持が必要であると理解していなかったと述べた。我々は、貴社が影響のあるXXの機器を 
交換しようとしていることに気づいた。しかし、新しい機器の調達、新しいアップグレードされたデータ 
収集ソフトウエアの設置、ソフトウエアの様々な機能を有効にすることだけでは十分ではない。もし貴社 
が、貴社の品質部門が、原薬が制定された工程試験及び安定性試験の基準に従っているかどうか評価 
するために製造管理データ及び関連する監査証跡をレビュできるよう要求通りにデータを保持している 
ことを保証する目的で適切な手順とシステムを実行しているのであれば、これらのステップは、効果的で 
ある。 
●データ・インテグリティの改善 
貴社の品質システムは、貴社が製造した薬の安全性、効果、品質を裏付けるデータの正確性・完全性を 
適切に保証していない。我々は、貴社がFDAの要件を満たすことを手伝うためのコンサルタントを使用する 
ことを約束したと認識している。この文書への回答において、次の情報を提供せよ。 
A.データの記録と報告における不正確さの範囲に対する包括的な調査 
調査には下記を含めよ。 
・調査手順と方法論の詳細:アセスメントの対象となる全ての試験室・製造作業・システムの概要、 
 貴社が除外を検討している作業の正当性を示す理由 
・データの不完全性の性質・範囲・根本原因を特定するための現在及びかつての従業員の面接 
 我々は、これらの面接が適格な第三者により実施されることを推奨する。 
・貴社の設備におけるデータ・インテグリティの欠陥の範囲のアセスメント 
 データの省略、変更、削除、記録の破棄、非同時の記録の完成、その他の欠陥の特定をせよ。 
 貴社が発見したデータ・インテグリティの欠落箇所について、全ての設備の操作を述べよ。 
・試験及び製造のデータのインテグリティの欠陥の性質についての包括的な回顧的評価 
 我々は、違反の可能性のある分野の特別な専門知識をもった適格な第三者が、すべてのデータ・インテ 
 グリティの欠陥について評価することを推奨する。 
B.貴社の薬の品質で発見された問題に関する影響の可能性についての現在のリスクアセスメント 
アセスメントにはデータ・インテグリティの欠落の影響を受けた薬の出荷により引き起こされた患者 
のリスクと、継続的な操作によるリスクの分析を含めるべきである。 
C.全体的な是正処置及び予防処置の計画の詳細を含む貴社の管理の戦略 
貴社の戦略には下記のことを含めよ。 
・分析データ、製造記録、FDAに提出した全てのデータを含む貴社が生成した全てのデータの信頼性と 
 網羅性を保証するために貴社がどのようにするつもりかを述べた是正処置計画の詳細 
・現在の行動計画の範囲と深さが、調査とリスクアセスメントで見つかったことに釣り合うことを示 
 すエビデンスを含んだ、データ・インテグリティの欠落の根本原因の包括的な記述 
 データ・インテグリティの欠落に責任のある個人が、貴社のCGMP関連または薬の申請データに依然 
 影響を与えるかどうかを示すこと。 
・顧客への通知、製品の回収、追加試験の実施、安定性を保証するための安定性プログラムへの 
 ロットの追加、薬の申請の活動、苦情のモニタリングの強化のような、患者を保護し、貴社の薬の 
 品質を保証するためにとられた処置、及び、これから取ろうとしている処置を述べた暫定的な手段 
・貴社のデータの完全性を保証するための、全ての改善の努力と、手順、工程、方法、管理、システム、 
 経営者の管理、人的資源(例:訓練、職員の改善)の強化を述べた長期的手段 
・上記活動が既に進行中または完了といったステイタスの報告 
●結論 
FDAは2018年3月29日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm611369.htm

■WL:320-18-59 中国の製造所の査察(2017/10/23~2017/10/27)でみつかった原薬製造における重大な 
CGMP違反に関する2018/6/22付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.貴社の原薬が、制定された品質と純度の基準に従うことを確実にするために、全ての規格と試験手順 
  が科学的に合理的で適切であると保証することを怠った。 
貴社は、アメリカ向けに販売される原薬の残留溶媒の試験の実施を怠った。 
たとえば貴社は、試験結果が合格レベル内にあるかどうかを判断するための、中間体または最終原薬の 
残留溶媒の試験をしなかった。 
貴社は、この原薬を共有設備で製造する。複数の原薬がこの設備で製造され、Class 2の溶媒であるXX 
を含む、他の溶媒を使用する。Class 2の溶媒は、固有の属性により制限され、副作用の可能性から患者 
を保護するために管理されている。 
貴社は回答の中で、ICHのガイドラインのとおりに、残留溶媒の分析方法を制定しバリデートすること、 
アメリカ国内に販売されたXXの全てのバッチの残留溶媒を試験すること、その結果をFDAに提出すること 
を約束した。この文書の日付時点では、貴社はアメリカ向けに販売された医薬品の残留溶媒の試験結果 
をまだ提出していない。 
この文書への回答の中で下記の情報を提供せよ。 
・アメリカ国内に販売された、残留溶媒の試験を受けていない全てのXXの包括的なリスクアセスメント 
 アメリカに販売されたバッチに関する保管サンプルの試験結果をまとめよ。適切な規格を越えて残留 
 溶媒を含むバッチが見つかった場合、顧客への通知や回収の実施を含めた、貴社がとるつもりの行動を 
 詳細に述べよ。 
・完了した分析方法のバリデーション、貴社のXXに関するUSP(アメリカ薬局方)に一致するアップデート 
 された試験方法と規格 
・貴社の設備で使用された全ての残留溶媒のリストと、Class 1及び2の溶媒を厳しく制限するため 
 (または使用の打ち切り)のリスクベースの計画 
 製造及び清掃作業で原薬に使用される全ての残留溶媒に関する規格を含めよ。 
2.設備の洗浄および保全に関する文書化された手順を適切にバリデートすることを怠った。 
貴社は、非専用の製造設備の洗浄手順が交叉汚染を防ぐために適切であることを示すための洗浄バリデー 
ションの検証の実施を怠った。 
貴社は、洗浄バリデーションにおけるチャレンジ生産として、貴社の製造所で製造される原薬の1つで 
あるXXのみ選んだ。 
原薬XXは、XX機の製造設備のうちの11機でだけ製造されていた。貴社は、洗浄手順が異なる中間体や 
原薬の交叉汚染を再現性よく防ぐことを保証するために残りの共有設備XXの洗浄バリデーションを実施 
しなかった。 
また、貴社は、製造工程の中で、Class 2及び3の複数の溶媒を使ったが、貴社の洗浄バリデーションは、 
1つの薬から別の薬へ残留溶媒がキャリーオーバされる可能性に対応しなかった。 
貴社は回答の中で、洗浄手順を改訂し、洗浄バリデーションプログラムを再バリデートし、追加の検証を 
実施すると約束したが、貴社は、アメリカ向けに販売した原薬に対して、さまざまな原薬、中間体、溶媒 
の交叉汚染の可能性を判断するための包括的なリスクアセスメントを含めなかったので、貴社の回答は 
適切ではない。 
この文書への回答の中で、次の情報を提出せよ。 
・貴社の製造所内の、全ての重複使用設備用のアップデートされた洗浄バリデーション 
 薬のキャリーオーバの量、検知された残留溶媒またはその他の不純物、各不純物の許容限界、検証に 
 おいてワーストケースとして選んだ薬の正当性、洗浄剤の選択の論理的根拠、貴社の洗浄手順の効果を 
 添付して、洗浄バリデーションの報告の概要を含めよ。 
・不適切な洗浄の、アメリカ向けに販売された使用期限内のXXのバッチに対する影響を判断するための 
 包括的なリスクアセスメント 
3.原薬の安定性をモニタし、適切な保管条件やリテスト期限または使用期限を確認するために使用する 
  ための、文書化した継続的な安定性試験プログラムの作成を怠った。 
査察中、貴社は原薬XXの使用有効期限を裏付けるデータを提供できなかった。 
貴社は回答の中で、異なる局方を使って保管サンプルの試験をし、そのデータは薬が安定していること 
を示していると述べた。しかし、貴社は、貴社の方法がUSPと異なっているかもしれないので、 
“おそらく試験結果は同じでない”と述べた。貴社は、USPモノグラフに従い、原薬がXX以上の保管後も 
規格を満たすことを確認するために、XXの保管サンプルを試験すると約束した。 
貴社は、貴社の原薬の安定性試験プログラムを開発すること、または、貴社の方法がUSPの表示を満たす 
と示すことを約束せず、貴社の試験方法の確実性も示さなかった。 
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ。 
・アップデートされた安定性プログラム 
 確実な方法で、品質の低下をひき起こす可能性のある原薬の外見の変化を検知する方法 
・アメリカ市場に販売された使用期限内にあるXXの全てのバッチ保管サンプルの試験データ 
4.不正アクセスやデータの変更を防ぎ、データの削除を防ぐ適切な管理機能を持ったコンピュータ化 
  システムの十分な管理の実施を怠った。 
製品のリリースや安定性試験に関するXXの分析結果を計算するために、貴社はバリデートされていない 
エクセルのスプレッドシートを使った。我々の査察官は、このスプレッドシートはパスワードによる 
保護が不足し、ロックされていない間違った計算式を含んでいることを発見した。 
査察中、貴社のQCマネージャは、分析結果を計算するために使用されるスプレッドシードの計算式が 
正しくないことを認めた。これらの間違った計算式により、複数の分析証明書(COA)に不正確なデータ 
が含まれていた。 
貴社は回答の中で、スプレッドシートが計算した安定性試験結果が実際にOOSであった事例を含む、 
間違って計算されたリリース用分析結果を持つ複数のバッチを確認した。 
貴社は、これらのOOSの結果に適切に取り組まず、貴社の品質部門による不完全なデータのレビュ手順 
に取り組むことを怠ったので、貴社の回答は不十分である。貴社は、貴社のエクセルのスプレッド 
シートをバリデートすると約束したが、どのスプレッドシートの管理が、データへの不正なアクセスや 
修正、削除を防げるのか特定することを怠った。貴社の回答には、CGMP作業で使用されている全ての 
コンピュータ化された試験システムで生成された全てのデータの包括的なアセスメントや回顧的な 
レビュが欠けていた。 
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ。 
・他に不完全な箇所がないかを判断するための、貴社の製造及び試験作業で使用されるデータレビュ 
 システムの包括的な評価 
 品質部門の監督を含む、不完全なデータレビュに取り組むためのシステム的な修正と一緒に、是正 
 処置・予防処置(CAPA)の詳細な計画を含めよ。CAPAには、これに限定されないが、改訂された手順、 
 教育、全てのCGMPの記録の完全性を保証するために実施されたシステム的な措置を含むべきである。 
・不正確な式やその他の不備等の間違いの確認と調査のための、CGMP作業を支えるために使用される 
 全てのエクセルのスプレッドシートの評価 
 気づいた不備への対応や再発防止のための詳細なCAPAの計画を含めよ。 
・修正や削除を防ぐための十分な管理が不足したコンピュータ化システムを使ってアメリカに販売された 
 使用期限内の原薬の全ての試験データの回顧的レビュとリスクアセスメント 
 もし、このアセスメンに基づいてOOSの結果をみつけたら、顧客への通知・回収の開始を含む貴社の 
 アクションプランを示せ。 
・逸脱の調査、標準に合致しない出来事、苦情、OOSの結果、不具合に関する、貴社の総合的なシステム 
 の包括的で独立したアセスメント 
 貴社のCAPAは、これに限定されないが、調査能力の向上、根本原因の分析、文書化された手順、 
 品質部門の監督を含むべきである。 
●CGMPコンサルタントの推奨 
我々が貴社で発見した逸脱の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサル 
タントを雇うことを強く勧める。また、我々は、適格なコンサルタントが、CGMP順守に関する貴社の 
全ての作業の包括的な監査を実施することと、貴社がコンプライアンス状態の解決をする前に、貴社が 
実施した是正処置・予防処置の完了と効果の評価をすることを進める。 
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の 
経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。 
●結論 
FDAは2018年3月22日、貴社に輸入警告措置をとった。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm612389.htm


◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆ 
まとめ 
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆ 
いかがでしたでしょうか。 
ウォーニングレターの3件目に、バリデートされていないエクセルのスプレッドシートに関する指摘 
が含まれていました。 
査察する箇所はたくさんあるはずなのに、FDAはよくエクセルシートまで見るものだと感心すると 
同時に、エクセルシートのバリデーションは大丈夫だろうかと気になりました。

皆様がGMP/GQP業務で使用しているエクセルシートは、バリデートされているでしょうか?また、 
パスワードの設定等によって不正アクセスを防止する対策は取られているでしょうか。

コンピュータ化システム適正管理ガイドラインが施行された当時は、エクセルシートのバリデーション 
にも相当気を使いましたが、あれからかなり時間がたちました。 
作業効率UPのために作ったエクセルシートを、ついついバリデートしない状態で使ってしまっていると
いうことはないで しょうか。

この機会に、今一度エクセルシートのバリデーション状況を確認してみるのもよいかもしれません。

☆次回は、8/31(金)に配信させていただきます。


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