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2014.08.15
【アメリカの医薬品不足プログラムについて】ASTROM通信＜５６号＞
～安全な医薬品の安定供給をご支援する～
こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。
お盆休みの真っ只中ですが、
前々回・前回のメルマガで、FDA（米国食品医薬品局）
きました。
それらのウォーニングレターの中に、製薬会社に対し、しばしば、
または原薬の数を減らそうと考えている場合は、
不足プログラムにすぐに連絡せよ。”という文言があり、
医薬品不足プログラムについて調べてみました。
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アメリカの医薬品不足について
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FDAのウォーニングレターに書かれていた医薬品不足プログラム
FDAの該当ページに容易にたどりつくことができます。
http://www.fda.gov/Drugs/
アメリカでは以前から医薬品の不足が問題になっており、
医薬品不足に対応するための大統領命令を出すなど、
http://www.whitehouse.gov/the-
■アメリカの昨今の医薬品不足の状況
アメリカの処方箋薬の不足は、
また、FDAに報告された医薬品不足は、2010年で178件（
251件（うち183件は、無菌注射剤）、
後述の製造業者からの不足情報の早期通知が増えたことにより、
つつあるようですが、古い無菌注射剤の不足は続いています。
■医薬品不足の原因について
医薬品不足の原因として、品質や製造の問題、製造の遅れ、
納品遅れ、医薬品の販売中止等があります。
原材料の納品遅れは、
いることによることがあるようです。
また、古い薬は、しばしば、製薬会社が、より新しい、
することにより不足しがちです。とりわけ、
ているので、
不足が発生しやすい状況にあります。
１社の製造が中止になった時、
の原因となっています。
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FDAの医薬品不足への取り組み
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FDAは、医薬品不足が製造や品質の問題によるものであれば、
組んでいます。
製造や品質の問題には、ローリスク（
ハイリスク（製品への微粒子の混入 または 無菌の問題）のものまでありますが、患者に重大
なリスクが及ぶことを防ぐために、規制・監督により対応します。
また、
もし製薬会社が、生産を増やすために、
を必要としていれば、FDAは、承認のためのレビュを急ぎ、
行います。
また、不足が発生した時に製薬会社が使用期限の迫った、
を持っている場合、もし、製薬会社が、
持っていれば、FDAはデータをレビュし、
供給量を増やすことも行います。
さらに、アメリカの製薬会社がすぐに不足を解消できず、しかも、
重大な薬が不足している場合、FDAは、不足を解消するために、
変更してくれる製薬会社を探すことも行います。
しかし、FDAは、
製造を中止する会社に代わって他の製薬会社に製造を増やすように
ません。
そのため、製薬会社からの、
しれないという情報の早期の提供は、
そこで、製薬会社には、FDAに対し、
期間をFDAのウェブサイト上で報告することが求められています
2012年7月9日に署名されたFDAイノベーション法（
リスト化されると共に、
を与えています。たとえば：
・今までは、
が、全ての製薬会社に適用されるようになりました。
・製造停止が永久的／一時的にかかわらず、
・
した。
・救急医療や手術中に使用する薬に、
・医薬品不足を通知する要求に応じない製薬会社に対し、
ました。
FDAは、製薬会社から提供された情報に基づき、
上で、伝達します。
製造中止の原因として、
FDAは、医薬品不足に関するQ&A集の中で、
それによると、“FDAは、
害する品質の重要な問題があれば、
な限り、製薬会社と一緒に、
なリスクに取り組みます。“とのことでした。
更にQ&A集の中で、FDAが承認をしていないが、
いました。
それによると、FDAは、承認していない薬についても、
取り組み、同時に、
出典
http://www.fda.gov/drugs/
http://www.fda.gov/Drugs/
http://aspe.hhs.gov/sp/
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FDAの医薬品不足データベース
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FDAの医薬品不足データベース（Drug shortage Database）を見ると、【現在不足中／不足解消済】
というタグがあり、タグをクリックすると、
が一覧表示されます。
薬の名前をクリックすると、薬の供給者（
供給力と推定不足期間、不足の情報と不足の理由が表示されます。
不足の理由欄には、製薬会社の製造遅れ、出荷遅れ、
います。
薬の推定不足期間は、
加えて、不足の理由が表示されていることで、
ある深刻なものなのかを判断しやすいように思います。
医薬品不足データベース
http://www.accessdata.fda.gov/
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まとめ
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医薬品は、需要が増えても、原薬の調達・製造設備の増設と、
すぐに供給量を増やすことが出来ません。不足に対応するために、
が、使用期限が短いため、大量在庫を持つことも難しいという、
日本とアメリカの薬事行政に違いはありますが、
対するFDAの取り組みは、
FDAは、法的権限の範囲内で、医薬品不足の防止・
ある原薬メーカと密接に連絡をとりあって、不足情報を把握・
を回復させるために積極的に動いているようです。
昨今、厚労省は、ジェネリック医薬品の使用促進の一環として、
が、そうは言いつつ、
１０社以上が収載を希望する品目は０．５掛け、グループ別薬価）
ジェネリック医薬品の品不足が懸念されます。
日本ジェネリック製薬協会の“
ことはできますが、
日本にも、
今回アメリカの医薬品不足について調べる中で、FDAが、
引き起こす可能性を意識しつつも、
印象的でした。
その一方で、緊急時は、品質に問題がなければ、
用意があることにも驚かされました。
皆様はいかが思われましたか？
最後までお読み頂き、ありがとうございました。
☆次回は、9/1（月）に配信させていただきます。
◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇
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『ASTROM通信』担当 橋本奈央子
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2014.08.01
【（前回にひき続き）最近のFDAウォーニングレター】ASTROM通信＜５５号＞
～安全な医薬品の安定供給をご支援する～
こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。
うだるような暑い日が続いていますが、
さて今回も、前回に引き続き、最近CDER（
から発行されたウォーニングレター（Warning Letter）を取り上げ、FDAが製造所査察において
どんな点を指摘しているか確認していきたいと思います。
今回もかなり長いですが、どうか最後までお付き合いください。
出典
http://www.fda.gov/Drugs/
※文中のXXは、
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WL: 320-14-09 2014年6月10日 中国の原薬メーカに対して（一部抜粋）
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2013/11/23～2013/11/
製造・包装・保管に関し、CGMPからの逸脱を見つけた。
我々は貴社の回答についてレビュを実施し、
１．
及び主要設備の使用に関する適切な記録の保管の不履行
貴社は、
査察中、XXの製造場において、
らしきものを含む異物を発見したが、従業員は、
貴社の製造システムは、設備のログや、
保管していなかった。
貴社の製造作業の管理者及び品質部門は、
怠った。
このレターに対する回答の中で、貴社は、
計画を準備して実施しなければいけない。
２．
管理の不履行
a. 貴社は、製造のいくつかの変更の確認、文書化、評価、
製造に関するドラッグ・マスター・ファイル(DMF)
に使用されている設備と異なった。
貴社の職員は、この原薬製造で、
製品品質の影響や、
た。さらに変更管理の調査や、
を行っていなかった。
b. 貴社は、貴社の変更管理SOPが求める変更管理の調査や、
行っていなかった。
で、システム配管のポートに接続した。さらに、
ムにおいて、貴社はXXタンクの場所を移動し、
を追加した。また、両システムの図面は最新ではなかった。
貴社の回答の中で、貴社は、
貴社は、従業員にこの手順で教育を行ったが、上の例は、
いる。
貴社の回答は、
された手順は重大な変更が適切な変更管理をせずに行われた既存の
述べている。
このレターへの対応の中で、
関し、回顧的な評価を実施すべきである。この評価と、
報告を提出せよ。また、変更管理のしくみの欠陥をどう是正し、
保証するかを述べよ。
３．逸脱のレビュと調査の不履行
査察中、XX工程で使用されるXXの製造場において、
プラスティックのチューブ(見たところではペンの一部)
洗浄済のラベルが貼られていた。
残留物から採取されたサンプルは、
最終原薬の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)
のテストを行なわず、サンプルを処分した。
貴社の回答の中で、貴社は、これらの問題に対処するため、
これらの問題の範囲について述べていないし、
る。
このレターへの対応の中で、貴社は、
て適切な調査が実施されることを保証するための是正処置の計画を
調査を行う適格な職員の採用、訓練プログラムの拡充、
改善の実施、逸脱調査手順の強化を含めよ。
さらに、貴社は、分析証明書(COA)
が貴社製品のCOAを作成し発行していた。そして、品質部門は、
いなかった。たとえば、米国薬局方収載原薬XXのバッチXXは、
COAと共に、米国に輸入された。貴社は、
て貴社が発行した全てのCOAの管理を確実にしなければいけない
に管理され、
貴社の重要な製造設備に関する不適切な適格性評価もまた懸念事項
XXまたは、
これらXXの適格性評価文書は、構造材、容積容量、XX、
重要な設置検証のパラメータを含んでいなかった。貴社は、
品質に影響を与えることを防ぐために、限界値を超えて、反応性・
保証しなければならない。
経営管理とは、貴社の工場で製造される製品の品質、安全性、
る。この責任の基本部分には、
及び問題の解決が含まれる。
グローバルな総合評価をすぐに受けることを勧める。
構築し、
我々は、貴社の製造する原薬が、適切な同一性、濃度、品質、
貴社の設備、手順、作業、システムを評価するために、
コンサルタントを雇うことを勧める。
ICH Q7（原薬GMPのガイドライン）にも注意せよ。
に関する基準を満たすことを保証するのを助けることを意図してい
更に、貴社は、FDAに提出するドラッグ・マスター・ファイル(
削除、
このレターで言及した逸脱は、
上記の逸脱の原因を調査・特定し、
このレターを受け取った結果、もしくは他の理由により、貴社が、
医薬品または原薬の数を減らそうと考えている場合は、
不足プログラムにすぐに連絡せよ。我々は、
貴社と一緒に働くことができる。
医薬品不足プログラムに連絡をとることは、
なり、FDAが、貴社の製品の不足を避け、
に必要なアクションを、
適切と思われた場合は、供給を中断せず、または、
るかもしれないので、それにより、
是正処置が完了し、FDAが逸脱の是正と、
新しい申請や、
さらに、これらの違反や逸脱の是正の不履行があれば、
拒絶し続けることになるだろう。
このレターを受け取って15営業日以内に、
文書で知らせ、それを裏付ける文書のコピーを提供せよ。
ができない場合は、遅れの理由と、
で原薬の製造または販売をしない場合は、
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
WL: 320-14-11 2014年6月16日 インドの会社に対して（一部抜粋）
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2014/1/27～2014/1/
我々は貴社の回答について詳細なレビュを実施し、
１．
れるデータの保管の不履行
貴社には、
おいて、
になった。さらに、貴社の品質管理ラボは、
不合格や特殊なテスト結果は公式のラボの記録に含めず、
・
で、報告のされていない規格外試験検査結果（out-of-
になった。しかし、QCテストデータシートには、
トから得られた合格結果が記載されていた。査察の記録では、
ル調製のローデータは廃棄されたとなっていたが、貴社は、
ログブックは、査察の間、利用しレビュ可能だったと回答した。
たテスト結果の計算に用いられたローデータとサンプル調製の情報
できなかった。
・
許容差はずれ（out-of-trend:OOT）
報告されていなかった。QCの分析者は、
が検出されたのと、
QCテストデータシートには、
サンプルから得られた2つの新しい結果が報告されていた。
・
記録のレビュで、
合格のテスト結果は、
いた。
査察中のラボの分析者のインタビュによると、
サンプル調製データを記録するのが通常の手順だった。
サンプルが準備され分析され、
２．規格外試験検査結果（OOS）の調査及び文書化の不履行
たとえば、
・米国薬局方収載原薬XXのバッチXXについて、
レビュ担当者は、“最終製品レビュデータ報告”
の汚染によるものと気づいたと報告した。電子記録は、
が行われたことを示す。
その結果が記録された。
・貴社のソフトウエアから得たデータの調査から、
に文書化されていないことを確認した。この調査は、
1タイプの分析機器に限られていた。FDAの査察において、
の業務で忙しいため、
・
XXの残留溶媒テストの中でみつかった予期しない未知のピークに
しかし、品質管理責任者は、この件は、未知のピークで、
調査及び問題の解決は行わなかったと述べた。
３．苦情調査の適切な文書化の不履行
貴社は、分析結果の不合格により、
2013年3月29日に承認された最初の調査では、苦情は、
た。しかし、我々査察官は、
テスト記録をみつけた。貴社のForm-
に受け取ったものであると示されていた。
４．行った活動をその時点で記録することの不履行
具体的には貴社の職員は、“最終製品レビュデータ報告”
た数日後に重要なラボ情報を記録するために使用した。
者に報告され、それらの記録とは別に、
シートのレビュから、分析者は、
た。例えば、
・2013年9月18日付で、
られた”と報告された。しかし、
は、2013年8月10日に実施されたように見える。
・2013年9月19日付で、
したが、外観検査は報告されていない”と報告された。しかし、
テストは、2013年9月15日に実施されたことになっている。
我々の査察で、
を明らかにした。貴社は、
会社は、テスト、製造の間に生成された、グラフ、図表、
保管しなければならない。貴社は、出荷承認されたバッチが、
従って製造され、適切にテストされ、
貴社の経営管理において、
とラボのデータの改竄を防ぐために適切な管理を行い、
責任の根幹である。
このレターに対する対応の中で、貴社は、記録の破棄・削除・
への潜在的な影響に関するリスク評価、包括的な是正処置・
は、紛失・不正確・
同様の出来事が、
経営監視の不履行をさけるために貴社が取る措置について述べよ。
データの破棄や既存データへ許可されていない変更を防ぐための管
いかなる変更も、許可された手順に従って厳密に行うべきであり、
変更の理由は、常に必ず記録されるべきである。貴社は、苦情、
OOS結果の調査後に行った是正処置の効果の保証に関する手順を
従って、このレターに対する回答で、
すべきである。この改善計画では、この設備の品質や、
ことを保証するための手順について述べる必要がある。
破壊、削除を防ぐための基本的な機能を含み、
ならない。
貴社は、データの完全性を保証するための誓約、手順、活動、
ばならない。この計画の中で、
部長、管理者、
是正処置ついて述べよ。調査の中で、
他のいかなる出来事についても詳細な説明を提出し、
テスト結果の回顧的レビュを含めなければならない。
ICH Q7（原薬GMPのガイドライン）にも注意せよ。
に関する基準を満たすことを保証するのを助けることを意図してい
貴社が、評価とCGMPの全面的な遵守のために、
第三者の監査人を雇うことを認める。
１．過去に貴社の設備で生じた不正確なデータの報告期間の特定
２．活動、システム、手順、管理手法を確認するために、
た現従業員の特定とインタビュ
３．その期間の前・最中・後に退職した元従業員の特定と、
を持っているかを判断するインタビュをするための努力
４．他のエビデンスが、
不正確なデータ報告に関係、もしくは影響を受けたかの判断
５．
データ改竄に関与または気づいていたトップや中間管理職の範囲の
６．上で確認された各部長が、今も、
を与える地位にいるかの判断 及び 不正確なデータ報告に関係、もしくは影響を受けた
他の設備への内部インタビュをするための手順の確立
７．貴社のラボのデータ完全性の包括的な監査の一部として、
承認された申請（ドラッグ・マスター・ファイルを含む）
されたテスト条件の間にあるいかなる相違も報告すべきである。
の説明も含めよ。
するために貴社が実施するであろう手順、活動、
せよ。
このレターを受け取った結果、もしくは他の理由により、貴社が、
医薬品または原薬の数を減らそうと考えている場合は、
不足プログラムにすぐに連絡せよ。我々は、
貴社と一緒に働くことができる。
医薬品不足プログラムに連絡をとることは、
になり、FDAが、貴社の製品の不足を避け、
ために必要なアクションを、
適切と思われた場合は、供給を中断せず、または、
できるかもしれないので、それにより、
是正処置が完了し、FDAが逸脱の是正と、
新しい申請や、
さらに、これらの違反や逸脱の是正の不履行があれば、
拒絶し続けることになるだろう。
このレターを受け取って15営業日以内に、
文書で知らせ、それを裏付ける文書のコピーを提供せよ。
ができない場合は、遅れの理由と、
未解決で原薬の製造または販売をしない場合は、
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WL: 320-14-10 2014年7月7日 イタリアの会社に対して（一部抜粋）
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■2014/1/27～2014/1/
我々は貴社の回答の詳細なレビュを実施し、
１．全てのテストから得られるデータの保管の不履行 及び データの保有や管理が設定した仕様
や標準に合っている保証が出来ないこと
貴社は、
かった。具体的には、貴社は、
した。さらに、貴社は、注入シーケンス、
は、貴社のデータの信頼性に対して疑念を生む。
さらに、貴社のラボの管理者は、
ため、手順を実施していなかった。
貴社の回答では、
オンラインのバックアップシステムを入れると回答した。
データの保管を暫定的に開始したと述べた。しかし、
バックアップには取り組んでいない。さらに貴社の回答は、
タから早まって削除されないことをいかに保証するかについて触れ
このレターに対する回答の中で、
ローデータの保管を保証するために実施されるであろうシステム全
従業員の適切な再訓練に関する情報も提出せよ。
２．データへの不正なアクセスや変更防止の不履行 及び データ破棄を防ぐための適切な管理の不履行
貴社は、
には、貴社のラボシステムは、
た。査察官は全てのラボの従業員は、
ることを発見した。
さらに、
の分析結果、
かった。
貴社は、GCシステムとHPLCシステムは、
テムのデータ処理の監査証跡については述べていなかった。
いように保証する適切な保護手段なしに、
ることを始めたと回答した。データの保護手段は、
う。
このレターに対する回答の中で、
述べよ。さらに、
失敗の再発を防ぐために、
さらに、貴社の洗浄バリデーション、
している。
このレターに対する回答の中で、
製品に関するテスト方法をレビュするための是正処置の計画を述べ
３．従業員が実施する特定の業務について、
貴社は従業員が実施する製造作業の訓練について文書化していなか
トのオペレータには、彼らが実施する製造作業に関し、
さらに貴社の管理者は、
準拠しなければいけないことを知らなかった。
の責任を果たせる保証はない。
貴社は、CGMPの訓練要件に従い、業務上の訓練を含めるため、
回答した。しかし、今回の査察では、
このレターに対する回答の中で、この不備の範囲を調査し、
の不備を察知できなかったか原因に対処するための是正処置の計画
計画には、
適切な品質管理に関する最新の手順と規定を述べよ。
今回の我々のレビュは、貴社の品質部門が、
は、責任を果たすために、
る。我々は、
資格のあるコンサルタントを雇うことを勧める。
ICH Q7（原薬GMPのガイドライン）にも注意せよ。
に関する基準を満たすことを保証するのを助けることを意図してい
このレターを受け取った結果、もしくは他の理由により、貴社が、
原薬の数を減らそうと考えている場合は、
プログラムにすぐに連絡せよ。我々は、
一緒に働くことができる。
医薬品不足プログラムに連絡をとることは、
なり、FDAが、貴社の製品の不足を避け、
に必要なアクションを、
適切と思われた場合は、供給を中断せず、または、
できるかもしれないので、それにより、
是正処置が完了し、FDAが逸脱の是正と、
新しい申請や、
さらに、これらの違反や逸脱の是正の不履行があれば、
拒絶し続けることになるだろう。
このレターを受け取って15営業日以内に、
文書で知らせ、それを裏付ける文書のコピーを提供せよ。
できない場合は、遅れの理由と、
原薬の製造または販売をしない場合は、
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
まとめ
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
今回のウォーニングレターでも、前回同様、
残していない、
興味深いのは、こういう問題が、
す。FDAが、
と同時に、電子記録をチェックすることで、
さらされるということもよくわかります。
PIC/S GMPガイドラインで、出荷判定をシステムで行う場合、
電子化の流れは確実に進んでいますが、
ということを十分理解しておかないといけないのではないでしょう
それともう一点。
タントを雇うことを勧めている点が興味深いです。
社内のコンプライアンス体制の充実がいかに難しいかということと
的な知識・
最後までお読み頂き、ありがとうございました。
☆次回は、8/15 (金)に配信させていただきます。
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