ASTROM通信バックナンバー

2015.11.30

【最近のFDAウォーニングレター】ASTROM通信<87号>

 ~安全な医薬品の安定供給をご支援する~

こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

明日から師走。慌ただしい季節になってきましたが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか?

さて、今回は、これまでも何回か取り上げているFDAの製造及び製品品質オフィスから発行された
ウォーニングレター(Warning Letter)について見ていきたいと思います。
※文中の“XX”は、ウォーニングレター中でマスキングされている文言です。

最後までお付き合いいただければ幸いです。


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ウォーニングレター(1)
WL:320-15-15 2015年9月2日 インドの製薬会社に対して(一部抜粋)
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2014年7月14日~18日に行われたインドの製造所査察において、原薬の製造に関し、CGMPからの
重大な逸脱が確認され、2014年8月4日付の貴社の回答の是正処置が不十分であった。

1.開放系の装置の使われている原薬製造用建物の汚染を防止し、適切に維持・修理し、清浄さ
を保つことを怠った。例えば、
a.査察官は、製造エリアの製造装置の近くで、壁の穴や、ハトが通ることのできる天井の穴を
見つけた。
b.外壁に、汚染物が建物に入ることを可能にする管や通風路の隙間や穴があった。

2.開放系の原薬製造用装置の適切な維持と、汚染リスクを最小化することが不十分であった。
例えば、
a.査察官は、開放系の医薬品製造装置の上や周りに、さび、ほこり、潤滑油の漏れ、絶縁材の
露出を見つけた。
我々は、貴社が、設備や装置の修理がされておらず、CGMPの要件に従っていないことを認識した
後も、アメリカ市場向けの製造を続けたことに注目している。
2014年6月6日付の変更管理に、“GMP標準を達成するために倉庫と設備を改良する”とあるが、
2014年7月に、貴社は原薬を製造した。
貴社は、関連するバッチを国内(インド)市場向けに転用すると述べた。
貴社は、FDAの製造設備の査察の通知に基づき、2014年7月12日に製造をやめた。また、貴社は、
さまざまな修理や改築を60~90日以内に終えると約束した。しかし、設備は、2011年5月の前回の
FDA査察で同様の回答をした時からずっと改修中である。
この違反に対する回答において、貴社は設備を完全に回収すると言う約束を果たしたことを示す
写真のエビデンスを提供し、全ての設備がCGMPの要件を満たしていることを示してください
答には、貴社の製品がCGMP条件のもとで継続的に製造されるように設備や装置が維持されること
を保証するための計画も入れてください。

3.      全てのテストから得られる完全なデータの保持と、制定された仕様書や標準への合致を
保証すること
を怠った。
2012年6月に製造されたロットについて、重金属分析、残留溶媒分析、分析者名、結果のレビュ者
名を含むテストの結果を記録するために”分析試験手順“が用いられた。しかし、査察官に提供
された文書は、下記の通りだった。
a.重金属分析は実施されていなかった。
b.残留溶媒分析者の名前がなかった。
c.正確さ、完全性、制定された標準への準拠をレビュした者の名前がなかった。
貴社は、後続ロットのテスト結果を提供したうえで、分析テストに関係する職員を再教育している
と回答した。また、貴社は“現在のバッチまでの全分析記録をチェックし、見落としエラーの是正
処置を実施する”と回答した。しかし、貴社の回答は、分析テストの情報が欠けたロットが出荷
されたかどうか、また、情報が欠けているのはテストが実施されていないからなのか、データが
記録されていないからなのかを特定していない。また、制定された標準に準拠することを保証する
レビュなしに出荷されたかどうかも示してない。
期限内に、アメリカに出荷された全てのロットのリストを提供してください。各ロットについて、
完全なテストの情報やレビュの無い状態で出荷されたかどうかを示してください。もし、制定され
た標準に従わないで出荷されたことを示すデータが見つかった場合は、それらのロットに関する
対策の計画を提供してください。

出典:
http://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2015/ucm462075.htm


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ウォーニングレター(2)
WL:320-15-16 2015年9月4日 ニュージーランドの製薬会社に対して(一部抜粋)
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2014年7月7日~10日に行われたニュージーランドの製造所査察において、最終医薬品の製造に関し、
CGMPからの重大な逸脱が確認された。加えて、貴社は不正商標表示の医薬品を製造していた。
2014年7月17日付の貴社の回答の詳細レビュをしたところ、貴社の是正処置が不十分であった。

■CGMP違反
1.複数の供給者から提供されるXXの有効成分を含む構成成分の品質の保証を怠った。
2.製造中、XXをモニタするための、適切な文書化された管理手順の制定を怠った。
3.最終製品のバッチの有効成分の属性や濃度のテストを怠った。
4.化学的・物質的属性が有効期間を通して満足できる状態を維持していることを示すデータを
持っていなかった。

貴社の品質部門は、上記違反があるにも関わらず、少なくともXXのバッチを出荷した。
2014年7月17日の貴社の回答によれば、テストを実施するために、貴社はサードパーティの研究所
と契約すると回答した。また、安定性試験を実施し、製品の有効期限の正当性を証明することを
保証するために、行動計画を作り実行すると回答した。更に、貴社は、構成成分や製品の薬が
仕様書に従って適切にテストされることを保証すると回答した。
しかし貴社は、品質部門が、仕様書に従っていない構成成分、製造過程の材料、製品の薬を不合格
にし、調査するという本質的な機能を果たすことをいかに保証するかを含む計画を提供することを
怠った。
更に、貴社はアメリカに配送された全ての薬の、有効期限内の回顧的レビュを怠った。貴社は、
XXのばらつきの原因と影響を評価すべきである。また、貴社は貴社の製品が仕様書に準拠して
いること、仕様書と手順の適合性、製造手順の妥当性、文書化手順の妥当性、不具合の調査の
十分性を判断すべきである。

■不正商標表示
貴社の日焼け止め製品は、診断、治療、緩和、手当、疾病予防を意図した薬であるが、表示の
フォントスタイルやサイズ、テキスト、表示情報等が21 CFRの要件を満たしていない。

出典:
http://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2015/ucm462371.htm


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ウォーニングレター(3)
WL:320-15-17 2015年9月28日 インドの製薬会社に対して(一部抜粋)
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2014年3月18日~21日に行われたインドの製造所査察において、原薬の製造に関し、CGMPからの
重大な逸脱が確認され、2014年4月8日、2014年6月5日、2014年9月16日、2014年11月28日の貴社の
回答における是正処置が不十分であった。

1.製造及び分析試験実施時に文書化することを怠った。
査察中、テスト結果や、その他の製造記録の入力がバッチ製造中に行われていないことをみつけ
た。例えば、
a. 2014年3月18日にバッチXXの製造が行われていたが、同時に、バッチの開始、停止、
手順XXの記録・サインがされていなかった。
b.外部のコメントにより返品された製品につき、査察官は再加工されたバッチの記録に多くの
矛盾を見つけた。具体的に言うと、作業者が製造所にいない時に、その作業者がバッチの記録に
サインをしていた。これは、製造を行っていない人員により、活動が文書化されていることを
示している。査察中及び貴社の回答文書において、貴社のマネージャはバッチの記録が製造後に
作られたことを認めた。
c.2014年3月19日のサンプリングポイントにおける水質試験の記録が不完全だった。具体的に
言うと、分析者は2014年3月18日に実施した分析を記録していなかった。微生物試験の記録は、
誰がサンプルを準備し、いつ培養をはじめ、誰がサンプルを確認したか、また、サンプルがいつ
確認されたかを特定していなかった。
貴社の回答によれば、貴社の製造スタッフは、適切な文書化手順を示さず、また、化学分析担当者
も微生物分析担当者も業務を軽視していた。貴社には、作業者及びその他の職員の活動を含む
製造及びテスト業務の所定の管理について責任があるが、貴社の回答は、管理の不履行や、貴社の
品質システムの欠陥には触れていなかった。
このウォーニングレターへの回答において、貴社は、不十分な文書化手順について包括的調査を
実施し、調査結果を提出してください。調査は、文書の重大な不備につながった品質システムの
欠陥や管理ミスを対象としてください。全てのCGMPの業務が、それが実施された時に文書化される
ように、文書化手順を見直す計画を提供してください。また、バッチ記録のオリジナルまたは
コピーのデータを保存するための手順を見直す計画を提供してください。また、適切な文書化手順
からの逸脱に対処するための教育や職員の監視を含む手順を提供してください。

2.データの無許可のアクセスや変更を防いでいない。また、データ削除を防ぐ適切な管理を
行っていない。
貴社の実験室のシステムは、削除や変更からローデータを守るアクセスコントロールが不足して
いる。例えば、
a.分析者は、システムに対する固有のユーザネーム、パスワード、アクセスレベルを持っていな
い。実験室の全職員は、コンピュータシステムへの全ての権利を与えられていて、クロマトグラム
や手順、積分パラメータ、データ取得日やタイムスタンプを消したり変更したりできる。貴社は、
原薬の品質を評価するために、保護も管理もされていないシステムで生成されるデータを使用して
いる。
b.複合機器は、データの変更を記録する監査証跡の機能を持っていない。
貴社は、実験室の機器やシステムが完全にCGMPに準拠することを保証するために2015年1月15日
までに是正処置・予防処置を行うと約束した。このウォーニングレターへの回答において、貴社の
電子データシステムが電子データの削除は変更を防いでいることを示すために、システムの適格性
評価のコピーを提供してください。適格性評価の取り組みの中で、現行システムの基礎構造が
データの完全性を保証しないと判断した場合、取るべき手段(例:よりよいシステムやソフト
ウエアのインストール)を述べてください。これらの問題に対処するために貴社が実装した
文書保管の手順及びこれらの是正処置の効果をいかに評価しようとしているかを説明してください。
コンピュータ化システムを適切に使用するように職員を教育するための手順の詳細を提出してくだ
さい。

3.全てのテストから得られる完全なデータの保持と、制定された仕様書や標準への合致を保証
することを怠った。
テスト記録から積分パラメータやインジェクション順序のような必要なクロマトグラフィック情報
を捨てたため、原薬の品質を評価し、制定した仕様書や標準に合致しているかを判断するために
不完全なデータに頼らなければならない。例えば、
a.安定性評価用サンプルに関するマニュアルの積分処理や、電子または印刷した分析データの
レビュに関する手順がみつからなかった。電子的に積分パラメータは保存されておらず、マニュ
アルでも記録されていなかった。次のサンプルが分析される時、前回のパラメータは、上書きされ
ていた。
b.一部の分析テストデータは不適切に保管され、レビュされていた。
i)HPLCの14のファイルに、2013年12月30日に分析された文書化されていない安定性評価用サン
プルのローデータが含まれていたが、これらのサンプルがどこから来て、なぜテストされたか示す
ものがなかった。
ii)2013年5月22日に作られたデータファイルフォルダの中に、安定性評価用サンプルとして23の
クロマトグラムがあったが、結果は文書化されていなかった。さらに、サンプルがテストされた
6週間以上後の2013年7月7日がデータ取得日になっていた。(←テスト後すぐに分析機器から
データを取得していない)
iii)安定性評価用のチャンバーから移動された3ロットからとったサンプルの記録がなかった。
貴社は“データ取得に関する記録の矛盾に関して推定される理由は、データ取得時のコンピュータ
システムの何らかの故障によるものだ”と回答した。しかし、この回答を裏付けるエビデンスは
ないし、不完全な分析記録が原薬の品質の評価に与える影響の回顧的レビュも行われていないので、
貴社の回答は不適切である。このウォーニングレターへの回答において、実験室の全ての機器や
装置の完全な電子ローデータの保持を保証するため、見直した手順を提出し、職員の再教育の手順
を述べなさい。また、貴社の実験室をマネジメントする品質管理と、分析データをレビュし実験室
で生成された全てのデータの完全性を保証する品質保証部門の責任の詳細な記述を提出してくだ
さい。

4.中間体及び原薬の製造に使用される建物や設備を清浄な状態に保っていなかった。
我々は、製造所内に有害生物の痕跡をみつけた。製造用建物は有害生物に対して密閉されていな
かった。外部から入るパイプに大きな複数の隙間があった。査察官は天井近くに鳥の巣と思われる
ものを発見した。2014年3月18日、査察官は棚の上と、原材料倉庫#2の袋の上に鳥のフンを発見し
た。同じ日、原材料倉庫#1の中でトカゲを発見した。
貴社は有害生物の管理に関する文書化した手順を持っていなかった。貴社の回答によれば、貴社は
製造所において是正処置を実施したというが、回答には貴社の製品に対する潜在的なダメージの
評価が含まれてない。
建物の適切な設計と、規則として定められた清掃・維持管理手順に従ったオペレータの教育を含む
建物の維持は、製造所の操業の必須要素である。このウォーニングレターに対する回答において、
有害生物の予防と管理プログラムの詳細を提出してください。また、製造所内における有害生物の
存在が原薬の品質に与える影響のレビュ結果を提出してください。

出典:
http://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2015/ucm465626.htm


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まとめ
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今回のウォーニングレターには、鳥の巣やフン、トカゲが登場し、少々びっくりしました。加えて、
指摘事項への回答における、担当者が業務を軽視していた
(原文:…,and your chemist or microbiologist each neglected his work.)という説明にも
驚かされました。
しかし、これを“インドの話だから・・・”と片付けてはいけないと思います。
製薬会社様は、自社の原薬供給者が同様の状態にないか、あらためて見直す必要があると思います。
また、原薬メーカ様は、管理の緩みや設備の老朽化により有害生物の侵入の可能性がないか
再確認する必要があるのではないでしょうか。

最後までお読み頂き、ありがとうございました。

☆次回は、12/15(火)に配信させていただきます。


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