ASTROM通信バックナンバー

2017.07.14

【中国発 2016年医薬品査察の年次報告書(1)】ASTROM通信<126号>

 ~安全な医薬品の安定供給をご支援する~

こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

暑い日が続いていますが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか?

さて、これまで3回にわたり、英国医薬品庁(MHRA)が2016年に実施したGMP査察における不備の
傾向をまとめたレポートについて取り上げてきましたが、今回は、2回にわたって
中国国家食品薬品監督管理局(CFDA:China Food and Drug Administration)が2016年に実施した
医薬品関連の査察の年次報告書を見ていきたいと思います。
中国といえば、以前は、製造所の管理ができていない、製造される原薬や薬の品質に問題があると
いうイメージが強かったですが、CFDAの規制強化により、管理レベルはどんどん上がりつつあります。
また、2017年6月にはICHにも加盟し、今後の動向には目が離せない状況です。
日本の製薬会社様の中で、中国に輸出をしている、もしくは、輸出しようとしている会社様が増えて
いますので、CFDAがどのような査察を行い、何を指摘するのかを、参考にしてみていただければと
思います。

最後までお付き合い頂ければ幸いです。

出典
http://eng.sfda.gov.cn/WS03/CL0757/173386.html


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2016年に実施した査察について
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The Center for Food and Drug Inspection(CFDI)は、(1)承認前査察:34件(2)GMP認証検査:
16件(3)GMPフォローアップ査察:204件(4)無通告査察:39件(5)海外査察:7件
(6)GSP(Good Supply Practice)無通告査察:50件(7)国際査察の観察:81件 合計431件の査察を
実施した。
※文中では(5)の海外査察は49件、(6)のGSP無通告査察は53件(但し、グラフ上は50件)になっている。

Part1. 承認前査察
I. 概略
34件42製造所の査察を実施し、34製造所(81%)が合格し、8製造所(19%)は不合格となった。
II. 主な結果
トレースできないデータや、虚偽の申請書類といったデータの完全性に関する問題が目立った。それと
同時に、不十分なプロセスバリデーション、安定しない製造プロセス、製造プロセスと承認された
パラメータとの不一致がみつかった。詳細は以下の通りである。
(1)データの完全性に関する問題
 1.テストデータがトレースできなかった。一部の企業は、必要とされるサンプルの保管や、安定性試験
  の実施を怠った。
  承認前査察において、製品サンプル及び安定性試験用保管サンプルがなかった。また、保管サンプルに
  ついて要求される記録や、破棄の記録、安定性試験のサンプル、安定試験に使用した装置の記録の提供
  を怠った。
 2.申請書類に添付されたバッチの製造記録が虚偽で、不完全で、不整合だった。
(2)プロセスバリデーションが不十分で、製造プロセスが不安定だった。
 多様なプロセスバリデーションの実施が不十分だった。
 ダイナミックな製造中、いくつかの手順で重大な逸脱があったり、バッチの収率がバリデートされたバッチ
 から大きく外れていたりした。
(3)製造プロセス、キープロセスパラメータ、内装材料が、承認されたものと不一致で、その調査や評価が
 されていなかった。
 1.製造プロセスは、承認または申請中のプロセスと不一致だった。
 2.キープロセスパラメータが承認された、または、申請中の製造プロセスと不一致だった。
 3.内装材料の製造業者が登録申請中の業者と不一致だったが、企業は比較調査を実施しなかった。
(4)必要な逸脱調査が実施されなかった。
 ダイナミックな製造において重大な異常があったが、調査は不十分で、主要な原因は特定されなかった。
 申請中の原薬の、3バッチのプロセスバリデーションの結果とダイナミックな製造において、4バッチの
 最終製品の生産率に重大な違いがあったが、企業は分析や原因の特定をしなかった。

Part2. GMP認証検査
I. 概略
16件の医薬品製造業者の査察が準備され、16件の現地査察報告のコピーを受け取り、14件を2016年中
にレビュした。そのうち12件は、GMP認証査察に合格し、2件は不合格となった。また、5件の製造業者
にワーニングレターが発行された。2件の製造業者は、登録の承認文書を受け取っていないため、GMP認
証プロセスが中断している。
II. 主な結果
23件のメジャーな不備、197件のジェネラルの不備を含む合計220件の不備がみつかった。
品質管理・品質保証の不備が41件、文書管理の不備が32件、制度と人員の不備が24件、装置の不備が
23件、検証や適格性評価の不備が21件で、その割合は基本的に2015年と一致している。
今年は対外診断薬を製造する2社とも、認証査察で不合格になった。主な問題は以下の通りである。
(1)品質マネジメントシステム
 品質マネジメントシステムが効果的に運用されず、製品の製造や品質の要件を満たしていなかった。
 人の移動が頻繁で、熟練者が不足し、教育が実施されておらず、繰り返し生産に関する品質マネジメント
 システムの要件を満たしていなかった。文書の運用性が乏しく、データは不完全に記録されていた。
 変更手順に従って変更を変更管理の対象としていなかった。
(2)検証と適格性評価
 GMP認証を申請中の全ての製品についてプロセスバリデーションを実施することを怠った。
 また、共用の装置や設備の洗浄バリデーションを実施していなかった。バリデーション記録の一部は
 不完全だった。いくつかの再バリデーションが要求通りに実施されていなかった。

Part3. GMPフォローアップ査察
I. 概略
2016年は、215社のフォローアップ査察の実施を予告し、合計228件の査察を実施した。それらのうち
58件は製造休止または長期間製造中止の企業の査察だった。合計204件のフォローアップ査察が完了し
た。
12社(5.9%)はフォローアップ査察に不合格になり、58社(28.9%)にはワーニングレターが発行された。
査察で不合格になった12社のうち、5社は2015年の臨時査察で不適格とされ、4社は2重のランダム査
察の対象だった。
(1)2015年の品質レポートにおける臨時査察の状況
 10社がフォローアップ査察を受け入れ、5社が不合格になり、4社にワーニングレターが発行された。
(2)2重のランダム査察
 本質的な監視と、査察後の監視を革新するために、CFDAによる一体化した調整に従い、2016年12月に
 製薬企業向けの2重のランダム査察システムが最初に行われた。13社に対して実施さ
 れ、4社が不合格になり、69%が合格し、3社にワーニングレターが発行された。
(3)ワクチン製造業者
 2016年に、GMP認証を得ている38のワクチン製造業者に対し、フォローアップ査察が計画されたが、
 1社は2014年にGMP認証を取り消され、1社は2015年に製造所の変更の申請により認証取得に失敗していた
 ため、フォローアップ査察は36のワクチン製造業者に実施された。36社すべてが査察に合格したが、
 7社にジェネラルのリスクがみつかり、改善のためのワーニングレターが発行された。専門家の評価に
 よると、現場の査察官によりクリティカルな不備と評価されたものは、リスクが低いので、メジャーの
 不備にされるべきものだった。全体的にみると、ワクチン製造における品質リスクは、管理可能で、
 製造者は、規格化生産と品質マネジメントを行っている。
(4)血液製剤製造業者
 2016年に、26の血液製剤の製造業者にフォローアップ査察が計画されたが、1社は、製造停止中のため、
 25社の製造業者に対して実施した。25社すべてが査察に合格したが、4社にジェネラルのリスクが
 みつかり、改善のためのワーニングレターが発行された。全体的にみると、血液製剤の製造における
 品質リスクは管理可能で、製造者は規格化生産と品質マネジメントを行っている。
 ただし、個々の製造業者に対する監視は強化されるだろう。
(5)2015年にワーニングレターが発行された製造業者
 2015年にワーニングレターが出された32の製造業者に対してフォローアップ査察が実施された。
 製造業者は基本的には要件を満たしていたが、14社には再びワーニングレターが発行された。
(6)認証の地方分権化後の県の認証に合格した無菌製剤製造業者の臨時査察の状況
 県の認証に合格した21の無菌製剤の製造業者が臨時査察を受けた。すべての企業が査察に合格したが、
 6社にワーニングレターが発行された。
 査察結果によると、県はGMP認証査察機能を円滑に請け負うことができている。
(7)ハイリスクの製品に対する特別査察
 今年は、主に骨ペプチド、フルクトース二リン酸塩、シチコリンナトリウムが含まれる3つの注射剤に
 対してフォローアップ査察が実施された。114の特別査察を計画したが、47社はGMP(2010年版)査察で
 不合格、または、長期間製造を行っていないため、実際には67社に対して査察が実施された。
 査察において、骨ペプチド注射剤製造業者1社と、シチコリンナトリウム注射剤製造業者2社が不合格に
 なり、21社にワーニングレターが発行された。
II. 主な結果
(1)全体的な状況
 204の査察で、合計2271件の不備がみつかり、22件がクリティカルな不備、210件がメジャーな不備、
 2039件がジェネラルな不備だった。2015年のGMP認証及びフォローアップ査察と比べると、クリティカル
 な不備が増えた。
 特別査察の対象であるハイリスク製品の製造業者の中には、長期間製造を行っていない、または、
 GMP(2010年版)査察で不合格になった製造業者が目立った。査察で発見された一般的な問題は次の通り
 である。
 1.製造工程と登録された工程が不一致だった。
 2.製造記録の改ざん、データのでたらめな利用、検査記録のデータの勝手な変更、製品の内容物、
  装置、原料に関する記録の不一致を含むデータの完全性と信頼性の問題がまだある。
 3.プロセスバリデーションが不十分である。企業が製品のロットサイズの変更後のプロセスバリデー
  ションを怠ることに、より多くの問題がある。
 4.データ管理の標準化の問題が目立つ。主にシステムの権限設定の管理の不実施、監査証跡機能や、
  文書やデータの修正・削除に関する許可、合理的な管理の不足や、データの削除・選択・使用に
  関する合理的な説明の不足がある。
 5.コンピュータシステムの付属文書と、適格性評価とバリデーションの付属文書と、法的要件の実行に
  ギャップがあり、たくさんの問題がみつかった。
 6.逸脱や変更の管理が弱い。主に、発生した逸脱の効率的な確認と記録の不履行、変更に必要な
  評価やバリデーションの不足がある。
(2)2015年の臨時査察で不適格だった企業
 11社の査察において、11件のクリティカル、27件のメジャー、84件のジェネラルな不備がみつかった。
 主な問題は下記の通りである。
 1.製造工程が登録された工程と不一致だった。
 2.データインテグリティの問題
 3.プロセスバリデーションの問題
(3)2重のランダム査察
 5件のクリティカル、24件のメジャー、123件のジェネラルな不備がみつかった。
 主な問題は下記の通りである。
 1.記録の改ざん
 2.製品の品質と安全性の潜在的な危険
 3.データインテグリティの問題
 4.プロセスバリデーションの問題
 5.汚染、取り違い、間違えのリスクがある、標準化されていない原料の管理
 6.汚染や交差汚染を効果的に防ぐことのできない不完全な洗浄
(4)ワクチン製造業者
 38件のメジャー、383件のジェネラルな不備がみつかった。主な問題は以下の通りである。
 1.装置
  注入水貯蔵タンクに入る注入準備システム用の水が通るステンレス製のバルブ弁と、
  水のジェネレータの間に非常に長い水のよどみ部分があった。個々の機器はさびていた。
 2.原料と製品
  破壊された製品の量が、未確認最終製品の破壊記録の中に記録されていなかった。
  企業は、製造のための主要な細菌やウイルス種の全遺伝子の配列に関する予備知識を確立する
  ことを怠った。
 3.文書管理
  文書が特定されず、その管理の実施可能性が乏しかった。文書に指定された内容は実施の
  状況と一致していなかった。個々の記録は不完全な内容だった。バッチの製造記録は、正当な
  理由がなくデザインされ、実際の操作時にタイムリーに記録されていなかった。
 4.品質管理と品質保証
  ①実験室の品質管理
   企業は、必要なテストデータと解析を、委託試験を実施する機関に依頼するのを怠った。
   いくつかの原料は、サンプル混合の後に試験を行った。
  ②逸脱の対処
   逸脱の対処に関する文書の教育と実施が行われていなかった。企業は、個々の逸脱に関する
   調査をタイムリーに開始することを怠った。いくつかの逸脱に関する原因の分析、是正手段・
   予防手段は実施されず、逸脱が製品の品質に与える潜在的な影響の適切な評価を怠った。
  ③変更管理
   企業は、変更手順に従って変更を処理し、登録に関する追加の申請を提出することを怠った。
   いくつかの変更について、評価を行わないか、不十分な評価を行った。
  ④供給者の管理
   いくつかの原料の供給者に関し、監査内容が不完全だった。また、企業は、原料が製品の品質
   に与える影響に基づいた供給者の監査内容を決定することを怠った
  ⑤製品品質レビュ
   企業は、製品の年次の品質レビュの実施を怠った。
 5.コンピュータシステム
  企業はコンピュータシステムの管理のために、文書システムを開発したが、システムに応じた
  分類管理を怠った。また、文書管理に従っていない状態のリスクを軽減するための効果的な手
  をとらなかった。品質の検証を行う実験室内のHPLCのテスト装置のログイン画面に権限を設定して
  いなかった。また、許可されていない人物がログインすることを防ぐための手段もなかった。
(5)血液製剤製造業者
 25社の査察において、13件のメジャー、241件のジェネラルな不備がみつかったが、クリティカルな
 不備はみつからなかった。主な問題は以下の通りである。
 1.制度と人員
  いくつかの職において、職員の教育不足があった。
 2.建物と施設
  汚染や交差汚染が効果的に管理できていない。
 3.設備
  いくつかのセンサは、実際の使用範囲をカバーしていなかった。いくつのかのテスト用の機器と
  設備は、定期的にキャリブレートされていないか、不十分にキャリブレートされていた。また、その
  記録は不完全だった。設備は、ステイタスの識別や、キャリブレーションの識別を持っていなかった。
 4.原料と製品
  供給源、有効期間、その他の情報が供給品の凍結品の表示に不足していた。また、表示は、紛失
  したり取り違えたりしやすいカードだった。
 5.検証と適格性評価
  培地の模擬充填試験中、サンプリングのモニタリングは両手のみで、前腕と胸は、製造が終わった時
  のみだった。また、衣服のサンプリングは明確に規定されていなかった。
 6.文書管理
  技術的な手順と操作手順は内容が明確に記述されておらず、運用性に乏しく、文書の提出は標準化
  されていなかった。
 7.製造管理
  不活化する前に加えられるオクチル酸ナトリウム溶液に関する微生物の管理手段が不十分だった。
  レベルAの層流のもとで、沈下板をセットする時間が確認されていなかった。
 8.品質管理と品質保証
  ①QC(品質管理)実験室の管理
   試験された製品の受領と発送をするために使用されるマシンのアカウントが不完全な内容だった。
   中間体や半製品のテストサンプルの受領情報がなかった。環境のモニタリングのために外部委託
   された培地のプレートはテストされていなかった。薬局方に従った無菌試験用の陰性対象がセット
   されなかった。
  ②製品の安定性試験
   中間品に関し、有効期間が策定されていたが、継続的な安定性試験やバリデーションデータによる
   裏付けがなかった。
  ③変更管理
   変更管理が行われていなかった。いくつかの変更は評価されないか、評価が不十分だった。
  ④逸脱の対処
   企業は逸脱の調査をタイムリーにはじめなかった。いくつかの逸脱調査と是正手段・予防手段は
   不十分だった。
  ⑤供給者管理
   企業が適格と判断した供給者の名簿に、凍結品の供給者が含まれていなかった。
  ⑥製品品質レビュ
   製品の年次品質レビュに、いくつかの情報が含まれていなかった。
  ⑦製品の配送と回収
   企業は、バッチの出荷におけるサンプルの出荷方法を明確に定めることを怠った。
  ⑧コンピュータシステム
   コンピュータシステムに関する文書が不完全で、包括的かつ効果的な管理、コンピュータシステム
   及び関連データの評価が不足していた。QC実験室のいくつかの機器と設備に関する監査証跡機能
   がなかった。システムは、異なるレベルのアクセス許可が設定されていなかった。また、データと
   システムの変更のリスクがあった。HPLCデータの転送に関する安全性と信頼性が確認されていな
   かった。
(6)2015年にワーニングレターが発行された製造業者
 32の製造所を査察し、2件のクリティカル、32件のメジャー、328件のジェネラルな不備がみつかった。
 主な問題は下記の通りである。
 1.データインテグリティの問題
 2.逸脱に関する記録や調査の不実施
 3.無菌保証に関する問題があった。関連する検証や適格性評価の取り組みが不十分だった。
(7)県の認証に合格した無菌製剤製造業者
 21の企業の査察で、15件のメジャー、209件のジェネラルの不備がみつかったが、クリティカルの
 不備はみつからなかった。
 主な問題は次の通りである:少量の注射剤の製造における共有製造ラインに関するリスクアセスメント
 が不十分であった。1品目の洗浄バリデーションは行っていたが、全品目のリスクアセスメントは実施
 していなかった。いくつかの調査の記録は不十分な内容だった。コンピュータシステムのバリデーション
 と監査をまだ実施していなかった。原料が不適切に管理されていて、取り違えや間違えのリスクがあった。
(8)ハイリスクの製品に対する特別査察
 61の企業の査察において、3件のクリティカル、64件のメジャー、658件のジェネラルの不備がみつかった。
 主な問題は下記の通りである。
 1. 骨ペプチド注射剤
  ①XX社から前脚の骨7バッチを購入したが、規定に則った調達と受入試験の実施を怠った。
   会社は調達SOPに従って、調達オーダを策定しなかった。原料の到着後、会社は、受入試験・
   倉庫保管・原料の貯蔵に関するSOPに従って、供給者により発行された検査報告書を要求し、
   チェックすることを怠った。
   受入試験に関し、豚の足の低温輸送の温度モニタリング記録を要求することを怠った
  ②合成骨ペプチドの貯蔵液のウイルス不活性はバリデートされていなかった。4本の豚の足が
   購入依頼後25日間保管され、充填から合成骨ペプチドの注射剤の滅菌開始まで5時間とすること
   裏付けるバリデーションデータはあったが、準備の終了時間から合成骨ペプチドの充填の終了時間
   まで10時間だったが、微生物限度データはなかった。
  ③連続的な安定性試験の計画を立てることを怠り、活性指標や、アレルギー試験、発熱性物質、異常な
   毒性といった関連のある安全性の指標を設定することを怠った。
 2.フルクトース二リン酸塩注射剤
  ①フルクトース二リン酸塩の製造業者の内部管理標準内の微生物限度に関する基準を、中国薬局方の対応
   する条件に従って改訂することを怠った。
  ②フルクトース二リン酸塩の原薬の含有量定量に使用される合成酵素試薬に関し、使用期限は2015年の
   12月だった。現場の査察で、企業が使用期限後もフルクトース二リン酸塩の原薬の14バッチの
   含有量定量の実施に合成酵素試薬を使用しているのがみつかった。
 3.シチコリンナトリウム注射剤
  ①シチコリンナトリウムの原薬の内部の品質標準は合理的な理由もなく開発され、原薬製造業者の
   品質標準を参照してトルエン残留物は追加されなかった。
  ②中間体の含有量定量法とシチコリンナトリウム注射剤の最終製品の比較を、1バッチの検出結果のみで
   実施した。
  ③シチコリンナトリウム注射剤の企業は、異なる原薬製造業者毎にプロセスバリデーションを実施すること
   を怠った。企業はシチコリンナトリウム注射剤の滅菌フィルターの適合性試験データの提供を怠った。


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まとめ
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年次報告書の前半を見てきましたが、いかがでしたでしょうか。
FDAの中国の製薬会社に対するウォーニングレターを見ると、製造所に虫がいた、ネズミがいた、記録書が
ゴミ箱からみつかった等、かなり強烈な指摘内容が多かったため、年次報告書には一体どのような内容が
載っているのかと思って読んでみたら、査察で発見される不備は日本と変わらなくて驚きました。
現品の表示が紛失したり取り違えたりしやすいカードだったとか、サンプルの出荷方法が明確に定められて
いないといった問題は、日本にもそのまま当てはまりそうな内容であると感じました。
また、この報告書から、中国規制当局がハイリスクの製品には特別査察を行っていることがわかり、
興味深かったです。
中国と取引のある製薬会社様は参考にしていただければ幸いです。

最後までお読み頂き、ありがとうございました。

☆次回は、8/1(火)に、残りのPart4. 無通告査察、Part5. 海外査察、
 Part6. GSP(Good Supply Practice)無通告査察、Part7.海外の組織によるGMP査察の観察 についてみて
 いきたいと思います。


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