ASTROM通信バックナンバー

2017.09.01

【日本:三役の業務 & EU:最新のNon-Compliance Report】ASTROM通信<129号>

 ~安全な医薬品の安定供給をご支援する~

こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

今日からもう9月。今年も残すところ4ヶ月になってしまいましたが、いかがお過ごしで
いらっしゃいますか。

さて、前回は、米国FDAのウォーニングレターを取り上げたので、今回は、下記2件の話題
を取り上げたいと思います。
1.「医薬品の製造販売業者における三役の適切な業務実施について」(平成29年6月26日
   薬生発0626第3号厚生労働省医薬・生活衛生局長) について
2.最近発行されたEUのノンコンプライアンスレポート(Non-Compliance Report)について
   ノンコンプライアンスレポートは、製造所の査察において、EU GMPに不適合と判断される
   不備が見つかった場合に発行されるもので、3部構成になっています。
   レポートのPart1に確認した当局の名前、製造業者の名前、製造所の住所等、Part2に
   ノンコンプライアントな製造オペレーション、Part3に不備の内容、EUの対策等が書かれ
   ています。
   査察結果を報告するという点ではウォーニングレターと似ていますが、ウォーニングレター
   に比べて、指摘の内容があまり詳しくありません。また、不備を、クリティカル(Critical)、
   メジャー(Major)、その他(Others)に分類して、クリティカルとメジャーが何件あったか
   を明記しているという特徴があります。
   今回は、2017年1月以降に発行された7件について、Part3部分をみていきたいと思います。

最後までお付き合いいただければ幸いです。


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1.「医薬品の製造販売業者における三役の適切な業務実施について」
(平成29年6月26日 薬生発 0626 第3号 厚生労働省医薬・生活衛生局長) について
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2ヶ月ほど前になるのですが、昨今の製造販売承認書と製造実態に相違が生じた事例、報告義務対象
の副作用情報を把握していたにもかかわらず定められた期限内に報告されていなかった事例、
医薬品医療機器法に抵触する事例が発生していることを受け、厚生労働省は、医薬品製造販売業者の
三役の今後の業務実施のあり方を示した「医薬品の製造販売業者における三役の適切な業務実施に
ついて」を発出しました。
<参考>
三役とは、総括製造販売責任者、品質保証責任者、安全管理責任者の総称です。
●総括製造販売責任者
医薬品医療機器法第 17 条第1項に定める医薬品等総括製造販売責任者をさします。
●品質保証責任者
医薬品、医薬部外品、化粧品及び再生医療等製品の品質管理の基準に関する省令(平成16年厚生
労働省令第 136 号。以下「GQP省令」 という。)第4条第3項をさします。
●安全管理責任者
医薬品、医薬部外品、化粧品、医療機器及び再生医療等製品の製造販売後安全管理の基準に関する
省令(平成16年厚生労働省令第 135 号。以下「GVP省令」という。)第4条第2項又は第13条第2項
をさします。

<通知の概要>
通知の概要をピックアップしました。
●製造販売業者がすべきこと
・総括製造販売責任者が責務を果たし、必要な場合に製造販売業者に意見できるよう、適切に職務上
 の位置づけを行うこと。
 総括製造販売責任者が製造販売業者に意見・人員や予算等の確保の要請等を行えるよう、原則として
 総括製造販売責任者を経営会議等に直接出席させること。
・総括製造販売責任者が業務経験を有し、統合的な理解力及び適正な判断力を有する者であることを
 考慮すること。
・三役を適切に監督できるよう職務上の位置づけを適切に行い、三役の指揮命令が機能する社内体制の
 整備に努めること。
・関連部門が三役と円滑に連携できるよう、三役の役割や権限を明確化し社内に通知すること。
 ★具体例★三役を人事発令し、三役の役割や権限を社内に公示する。
・三役の責務遂行のため教育訓練を定期的に行うと共に、将来的な三役の候補となりうる人材の育成に
 努めること。
三役が適正かつ公正に業務を遂行するために必要な人員を配置すること。
・総括製造販売責任者及び品質保証責任者、製造業者の職員個人の意図的な不正行為を防止するための
 対策を検討させること。
 ★具体例★(製造販売業者と製造業者が同一法人の場合)定期的な人事異動、内部通報制度、製造区域
       への入退室管理、定期的なコンプライアンス研修、医薬品品質システムの活用等
変更等の情報が製造所から遅滞なく報告されていることを定期的に確認し、また連絡されるよう、
 製造所との連携を強化すること。必要に応じて実地調査をすること。確認は、製造所の製造管理または
 品質管理に係る業務を行っていないものに実施させること。
・製造販売後安全管理業務手順書に、安全情報の報告が必要な範囲や報告手順を規定すること。
 教育訓練計画に基づき、医薬情報担当者への教育訓練を実施させること。
総括製造販売責任者及び安全管理責任者に職員個人の意図的な不正行為を防止するための対策を検討
 させること。
 ★具体例★内部通報制度の整備やこれまでの事例等を含むコンプライアンス研修等
・総括製造販売責任者及び安全管理責任者に、副作用等の報告漏れを防止するための営業所等への
 点検方法を検討させること。
 ★具体例★安全管理統括部門等の職員を営業所等に直接訪問させること、営業所等の責任者や医薬情報
      担当者等に対するインタビューを実施させること等
●総括製造販売責任者がすべきこと
・三役会議を定期的に開催し、品質管理業務及び安全確保業務の監督を円滑に行えるよう努めること。
製造業者の職員個人の意図的な不正行為を防止するための対策を検討すること。
●品質保証責任者、安全管理責任者がすべきこと
職員個人の意図的な不正行為を防止するための対策を検討すること
■出典
 http://www.mhlw.go.jp/file/06-Seisakujouhou-11120000-Iyakushokuhinkyoku/0000169194.pdf


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2.最近発行されたEUのノンコンプライアンスレポート(Non-Compliance Report)について
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■Report No. DICM/INSP/FS/ACS スペインの製薬会社をスペイン当局が2017/1/18~20に査察
●不備
2017年1月18日~20日に実施した査察の中で、製造所の品質システムと製造され出荷された
免疫医薬品(無菌/非無菌の細菌ワクチン、無菌/非無菌の細菌自家ワクチン、無菌/非無菌の
アレルギーワクチン)の品質に影響を与えるクリティカルとメジャーな不備がみつかった
実際、品質管理活動は、原材料から製造され出荷された製品の適切で再現可能で求められた品質を
保証していない。また、原料の保管は、受入時点でGMPやEUの規定に則った管理がされていない。
最終製品の物理的または化学的規格が管理されていない。さらに、無菌管理が正しくバリデート
されていないという事実から、最終製品の無菌が保証されていない。また、培地充填試験は、作業が
無菌状態で行われたことを示していない。さらに、環境モニタリング、設備の洗浄と消毒、更衣の
衛生状態が無菌製品の製造に関するAnnex1の規定に則っていない。細菌ワクチン及び自家ワクチン
の不活性化プロセスがバリデートされていない。そのうえ、施設は、無菌及び非無菌医薬品の
製造活動を行うためのGMPのPart1及びAnnex1に則っていない。このように、この製造所で製造された
製品の品質は保証できない。
●対策
・販売承認の一次停止
・GMP証明の撤回
・出荷済バッチの回収
・供給禁止

■Report No. 17IPP002 ブラジルの製薬会社をフランス当局が2017/2/17に査察
●不備
査察中、次の7つのクリティカルな不備がみつかった。
・医薬品品質システムの欠陥:逸脱の不十分な対応、製品品質レビュの不十分な対応、品質マニュアル
 のリスクマネジメントの考慮の不足
マイナーと分類され対策まで6ヶ月待った注射カートリッジの漏れの欠陥についての苦情で明らかに
 なった逸脱
・無菌状態で働くのに不適切なオペレータの挙動:組んだ手、腕組みしてそばに立つ、何度も体に
 触れる腕、素早い動き、手をグレードAの区域内に入れる前にグローブが無消毒であること
 グレードAの区域内に入れる前の上半身全体が無消毒であること、カートリッジをつかむために
 用いられる道具の非専用エリアでの保管、床に落とした道具を再び使用するオペレータ
・外観検査:工場は不良品の危険性を考えていない。不良品に関する受入品質の制限は定義されて
 いないし、出荷判定に関する不良の最大率も考慮されていないし、カートリッジは上下を逆に
 されないし、白い背景でチェックされない。
・製品の高度の汚染リスク:環境汚染(たとえば、充填機の内側に溶液を移動するためのパイプ用
 のグレードCとグレードBの間の壁の密封されていない、圧力の逆転で広がっている穴、培地充填試験
 の移動用の穴)、交差汚染(計量のための道具、部屋の移動)
・原薬のドラム毎のサンプリングの欠如:わずかなドラムがサンプリングされただけで、バッチが
 品質管理に承認される(グリーンラベル)かもしれないということが何回かあった。
・品質管理の実験室で、偽造された結果がみつかった:全てのドラムからサンプリングされていない
 のに、分析証明書は、全ての原薬のドラムの同一性試験が適合したと述べていた。
次の7つのメジャーな不備もみつかった。
・必要な資格と適切な経験を持つ職員の不適切な数が、不備の重大性に関する医薬品品質システム
 の不十分な対応につながった。
・データインテグリティの保証の欠如(ローデータの管理)
・生産高と照合量の不備
・供給者の適合性評価の不備
・バリデーションマスタプランの対応の弱さ(性能適格性評価が全く考慮されていない)
・原材料のサンプリングの対応の欠如(サンプリングツールは品管の実験室内に包まれて保管されて
 いなかった)
・苦情管理(常には品質保証部門によって管理されていなかった)
●対策
・無菌製品ARTIADRER 100 40mg/ml 0.01mg/mlの全国的な販売認可の要求の拒絶
 製造所によって提供された情報によると、製造所で製造されたいかなる製品についてもEUの顧客は
 確認されなかった。国の所轄官庁は、この製造所から供給された製品の致命度を評価し、適切な場所
 で継続的に供給されることを保証するための方法を制定するべきである

■Report No. IT/NCR/API/1/2017 rev.1 インドの原薬製造会社をイタリア当局が2017/3/4に査察
●不備
次の領域でメジャーの不備がみつかった:電子と紙の分析のデータインテグリティ、品質管理活動、
コンピュータ化システムのセキュリティ、分析と製造データの改ざん、職員、公衆衛生に重大な
リスクにつながる逸脱及びOOS(Out of Specification)の管理
●対策
・販売承認の変更要求
・出荷済バッチの回収
・供給禁止
・原薬製造所認定(CEP:Certificates of Suitability)の一次停止または取消
・この供給者のいかなる新規/継続申請も承認されるべきではない

■Report No. 17MB002NCR インドの製薬会社をフランス当局が2017/3/17~23に査察
●不備
2017年3月13日~27日に実施された事前承認査察で、バイオシミラー医薬品3製品に関し、次の11件の
メジャーの不備を含む35件の不備がみつかった:(1)環境モニタリング(2)教育(3)OOSの結果の管理
(4)洗浄バリデーション(5)プロセスバリデーション(6)ベンダの適格性評価(7)培地充填試験
(8)交差汚染リスク(9)バッチの製造記録(10)クラス分けされた区域内での差圧アラームの管理
(11)バッチの保証に関するSAP内のアクセス管理
●対策
・販売承認の一次停止
・供給禁止

■Report No. DE/NCR/API/1/2017 インドの原薬製造会社をドイツ当局が2017/4/26に査察
●不備
製造、品質管理の領域で2件のクリティカル、建物及び設備の領域で1件のメジャーの不備がみつかった。
品質管理に関するクリティカルな不備は、GMP環境外(研究開発部門)で実施されたGMPの有効成分(原薬)
の試験のトレーサビリティに関する曖昧さによるものである。研究開発用以外のサンプルも、GMP外の
研究開発用実験室で分析されたことは明らかだった。これらの試験のトレーサビリティの手段は、
組織的かつ意図的に無効(ローデータがない、ログブックがない、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)
からファイルが消されている、HPLCに監査証跡がない、研究開発用HPLCに関するネットワークシステム
がない)になっている。
製造に関するクリティカルな不備は、リテスト日の近づいているバッチの再処理による。このプロセス
により、新しいバッチ番号が作られ、新しい(延期された)リテスト日が設定された。再処理は、新しい
バッチ番号によってトレースされなかった。
接種材料が取り扱われる微生物実験室内のHVAC(高真空)システムの信頼性の欠如により、接種材料の
取り扱いに関する適切な環境条件が保証されなかった。
●対策
・現在有効なGMP証明の撤回
・供給禁止
・GMP証明の発行の拒絶

■Report No. 17MPP048NCR 中国の原薬製造会社をフランス当局が2017/6/24に査察
●不備
全部で22件の不備がみつかり、そのうちの1件はクリティカル、3件はメジャーに分類された。
クリティカル:バッチの製造記録、出発原料の製造業者の査察報告、GC(ガス・クロマトグラム)
       及びHPLC(高速液体クロマトグラム)等のGMP文書の改ざん・日付のごまかし・偽造
メジャー1:トレーサビリティなしに行われている未申告の作業
メジャー2:トレーサビリティのない未確認の製品の未申告の保管
メジャー3:バッチの製造記録の発行に関する不十分な規定
●対策
・出荷済バッチの回収
・供給禁止

■Report No. DE/NCR/MP/2/2017 インドの製薬会社をドイツ当局が2017/8/1に査察
●不備
〇クリティカルの不備:
1.医薬品品質システム(PQS)の本質的要素-PQSが効果的でない。(詳細はメジャーの不備を見よ)
a)何百ものケースで、“従業員のエラー”により、OOSの結果がトレースや科学的な根本原因の分析も
 なしに組織的に無効にされている。
b)逸脱、OOS管理、プロトコル、レビュ、報告システムは、体系的に設計され実行されているが、
 不一致、不適合、インシデント、異常な出来事は文書化・報告されていない。
c)部屋および製品の直接接触設備の洗浄が検証可能でなかったり、良好に実施されていなかったり
 した。但し、BMR(バッチの製造記録)やBPR(バッチの包装記録)には、ぼんやりと実施されたことが
 文書化されていた。
結論:これにより、BMR(バッチの製造記録)、BPR(バッチの包装記録)、BTR(バッチの試験記録)の網羅性、
   インテグリティは保証できない。その結果、BMR、BPR、BTR及び関連するレビュ(例:バッチの記録
   のレビュ)は出荷判定の判断に使えない。記録は、否定的な出来事は文書化されていないので、
   BMR/BPRのレビュによって製造のOOSの結果や市場の苦情(品質の不具合/製品の欠陥報告)の調査に
   関する根本原因の分析が客観的にうまく実施することはできないと結論づけられる。
〇5つのメジャーな不備:
1.逸脱の管理とQP(クオリファイドパーソン)のバッチの保証
1.1 “インシデントログ”の閾値の受け入れ難い高さ
1.2  BMR/BPRの中で評価されていない設備の故障のバッチ品質への影響
1.3 同時に評価されていないインシデント
1.4 適切なインシデントの対処がないことによる販売承認に準拠しないバッチの出荷
2.部屋及び設備の設計、前提、維持管理
2.1 秤のキャリブレーションと文書の完全性
2.2 製造室の表面
2.3 冷暖房空調設備のフィルターの洗浄と維持管理
2.4 不適当な扉
2.5 不適当な分注設備
3.部屋と設備の洗浄
3.1 汚れた部屋と設備
3.2 洗浄の文書のインテグリティ
3.3 洗浄ステイタスのラベル
3.4 洗浄されていない設備3の“クリーン”の状態ラベル
3.5 専用設備のラベル
4.製造工程のバリデーション
4.1 不完全なプロセスバリデーションから得たバッチの記録の目的外の承認
4.2 不完全なプロセスバリデーションの不適切な追跡調査
4.3 プロセスバリデーションが不完全な工程から得られ、顧客に供給されたバッチ
5.OOSの結果の調査と対応
5.1 安定性試験
5.2 原材料、バルク、最終製品の試験
5.3 精製水の試験
●対策
・出荷済バッチの回収
・供給禁止

■出典
http://eudragmdp.ema.europa.eu/inspections/gmpc/searchGMPNonCompliance.do


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まとめ
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いかがでしたでしょうか。
1つ目の、「医薬品の製造販売業者における三役の適切な業務実施について」は、これまでと異なり、完全に
性悪説に基づいて書かれていると感じました。職員の意図的な不正行為の防止策
の具体例として、内部通報制度の整備を挙げているのを見て、そういう時代になったのだなあと思ってしまい
ました。

2つ目のEUのノンコンプライアンスレポートは、当局の記述レベルが異なりわかりづらいところもありましたが、
(Report No. 17IPP002)のフランス当局によるブラジルの製薬会社のオペレータの挙動に関する指摘は細かくて
驚きました。
FDAのウォーニングレターとかなり異なりますが、EUのノンコンプライアンスレポートの内容も是非参考にして
いただければと思います。

最後までお読み頂き、ありがとうございました。
☆次回は、9/15(金)に配信させていただきます。


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