ASTROM通信バックナンバー

2017.12.01

【最近のウォーニングレター】ASTROM通信<135号>

 ~安全な医薬品の安定供給をご支援する~

こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

今日からいよいよ12月。今年も残すところあとわずかになりましたが、いかがお過ごしで
いらっしゃいますか。

さて今回も、前回に引き続き、最近FDA(米国医薬品食品局)から出たウォーニングレター4件
について取り上げ、FDAがGMP上のどのような点について指摘をしているのかを確認していき
たいと思います。

最後までお付き合いいただければ幸いです。


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最近のウォーニングレターの概要
注:文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言です
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■WL:320-18-01 インドの製造所の査察(2017/4/3~2017/4/6)でみつかった原薬製造における
重大なCGMP違反に関する2017/10/10付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
1.全ての製品の逸脱が報告され、評価され、重大な逸脱については調査され、その結果が記録され
  ることを保証することの不履行
貴社は、製造に関する文書化された手順に従い、製造の手順で発生した逸脱を報告・評価・調査する
ことを怠った。例えば、貴社のXXのバッチの記録は、XXに関する工程内の定量試験を指定している。
貴社は、2016年に少なくとも5バッチについて、これらの工程内の定量試験を実施しなかったが、
これらの試験を実施しなかったことについて説明がなかった。さらに、XXのバッチの記録は、XXに
対する収量の照合の方式を指定していたが、2016年に少なくとも3バッチについて、正当な理由もなく
指定された方式を使用することを怠った。
貴社は回答の中で、XXに関する工程内の定量試験は、他でも同様の情報が提供されるので、論理的
根拠はなしに単なる情報として時々実施されていたが、それらのバッチは規格の中だったと述べた。
また、貴社は、生産記録のマスタを改訂し、工程内の定量試験の要件をなくしたと述べ、XXが規格外
の値の時だけ試験を行うようにした。さらに、貴社は、生産記録のマスタ内のXXの収量の方式は正しく
なかったと認めた。
正当な理由もなく他の手順が時々実施されていないか、また、他の医薬品に関しバッチの記録のマスタ
の方式が間違っていないかを判断するために、全ての記録をレビュしていなかったので、貴社の回答は
不十分である。
この文書に対する回答において、アメリカ市場に販売され有効期限内の全ての医薬品について、製造の
逸脱の事例がないか確認するために、製造記録のレビュを実施し、その結果を提供せよ。確認された
いかなる不具合についても製品品質への影響を判断するためにリスク分析を実施し、重大な逸脱について
調査し対応するために貴社がとるつもりの手順を示せ。
2.バッチの製造記録において、作業を実施し各重要な段階で直接監督または確認する職員のサイン
  して、重要手順の完了を適切に文書化することの不履行
貴社のバッチの製造記録は、製造工程内で、誰が文書を作成し、直接監督し、重要な各手順を確認した
かを記録するサイン欄を削除した。例えば、XXのバッチXXに関するバッチの製造記録のE章の包装詳細
では、ドラムNo.4に関するXXの総重量、XXの風袋重量、XXの計算された正味重量を表示している。
訂正された正味重量はXXでなければならないが、誰が計量作業を実施し、誰が次にそれを確認したかを
特定するサインがない。我々は、他のバッチ製造記録の実施者や確認者の多数の欄が同じ職員によっ
署名されていることに気づいた。査察中、貴社は、作業者のために監督者が仮署名をしたりサインを
したりすることは一般的な手順であると述べた。
貴社は回答の中で、作業者と確認者がサインをするための余白を加えるためにXXのバッチ記録を改訂した
と述べた。貴社は、作業者は手が汚いので監督者が作業者の代わりにサインをしているが、是正処置・
予防処置(Corrective Action and Preventive Action : CAPA)として、作業者に手袋を与えると説明した。
さらに貴社は、貴社のバッチ記録は英語だが、作業者の多くはヒンディ語しか理解しないと言及した。
それゆえ、貴社は、作業者の理解と規則順守を向上させるために英語とヒンディ語の二言語を併用した
バッチ記録を提案した。
貴社は、不適切に実施されたかもしれない他の重大な手順を確認するために全ての医薬品のバッチの
記録をレビュしなかったので、XXのバッチ記録の改訂は不十分であり、貴社の回答は不十分である。
作業者に手袋を提供するというCAPAや、二言語併用のバッチ記録を作成するという提案は、監督者が
重要な手順を実施した作業者の代わりに記録にサインをするという不備に直接対処していない。
この文書に対する回答において、アメリカ市場に販売され有効期限内の全ての原薬について、バッチ記録
の回顧的調査の結果を提出せよ。
貴社は、不適切な作業や文書作成を示唆するバッチ記録内のいかなる事象も確認し、作業内の重大な手順
をレビュしなければならない。また、それらの事象について、原薬の品質への影響を判断するための
リスクアセスメントを実施せよ。また、通常の文書化システムの制定、バッチ記録の品質部門の定期的監査
のような、全ての製品の現在もしくは将来のバッチ記録が適切で正しくサインされていることを保証する
ために貴社がとった特別な行動について情報を提供せよ。
3.規格外の結果の適切な調査と文書化や、適切な是正処置の実施の不履行
貴社は、異常な分析試験結果について、調査し、根本原因を究明し、適切な是正処置を実施するのではなく、
無視をした。貴社は、これらの規格外の試験結果(Out-of-Specification : OOS)を原薬の使用期限の
せいにした。たとえば、我々の査察官は、XXのバリデーションのバッチXX、XX、XXのXX内の内容物XXに
関する48ヶ月の安定性のガスクロマトグラフィー(Gas Chromatography : GC)の試験結果をレビュした。
査察官はこれらのバッチの3つの全てのクロマトグラムが、保持時間より早いタイミングで未知のピークを
示していることを発見した。我々の査察に先立ち、貴社はこのOOSの結果の調査の開始や根本原因の究明を
せず、未知のピークが貴社の医薬品の品質に与える影響の評価をしなかった。代わりに、貴社は、これら
のバッチに関する安定性データを、貴社の商業用の原薬バッチXXの使用期限を決定するためにレビュ
承認し使用した。
貴社は回答の中で、貴社が回顧的調査を実施し、未知のピークは、インジェクタの汚染によると判断した
と述べた。貴社は未知のピークは独立していて、全体的な製品品質の逸脱には反映せず、XXの報告された
値やラベルに表示された使用期限に影響しないと結論づけた。貴社は、分析者がOOSの結果を文書に記録し
調査するよう手順を修正し、新しいGC装置を購入するつもりであると述べた。
貴社は、同じGCで試験された他の医薬品が同様のインジェクタの汚染により影響されていないかどうかを
判断するための調査の範囲を広げなかったし、なぜ最初の事象でこれらの異常な試験結果を調査すること
を放置しOOSの結果を原薬の使用期限のせいにしたかを説明しなかったので、回答は不十分である。
この文書に対する回答において、影響を受けたGC装置で試験された全ての医薬品についての調査報告と
リスク分析の結果を提出せよ。ニードルの汚染や、そのキャリーオーバーにより影響されたと判断した
分析試験結果に関し、貴社がとる予定の措置を示せ。また、使用期限が科学的に妥当で適切な規格に合う
分析データにのみ基づいていることをいかに保証するかを示すために、改訂した安定性プログラムを提出
せよ。
4.品質部門の年次製品照査の適切な実施の不履行
我々は多数の製品に関する貴社の年次製品照査(Annual Product Reviews : APR)をレビュし、いろいろな
不備を発見した。例えば、2016年のXXのAPRの安定性データは、同じ原薬に関する2015年のデータと同一で
あった。貴社の2016年のXXのAPRは、APRの提供された時点で生成できない安定性データやいろいろなエラー
を含んでいた。たとえば、水分量、不純物、旋光度といった製品品質の属性に関する平均値が、その最大値
を超えていた。最小値は”非検出“として、最大値を報告していた。別の事例では、平均値が1つのバッチ
で報告されていた。
そのような報告のエラーはこの製造所の2013年のFDA査察から繰り返されている。
貴社は回答の中で、これらのAPRの誤りを職員の前年のAPRをテンプレートとして使用したせいにした。
貴社は、手順に空のテンプレートを加えるよう改訂した。貴社は、また、全ての誤りは、関連部門の
すべての管理者による転写の誤りやレビュの誤りであると述べた。
貴社は、QMS(Quality Management System)データをオンラインで集めるERP(Enterprise Resource Planning)
の使用により今後そのような誤りを防ぐだろうと述べた。
貴社は、ERPの使用が今後いかにAPRの誤りを防止するかを説明しなかった。さらに、貴社は薬の品質を
損なったり不明確にしたりする誤りがないことを保証するための全APRの回顧的レビュを実施しなかった。
この文書に対する回答において、過去3年の全てのAPRの回顧的レビュを実施し、レビュの概要を表形式で
提出せよ。また、2015年と2016年のXXとXXの改訂したAPRの注釈付きコピーを提出せよ。
●多数製造所における逸脱の繰り返し
FDAは貴社のネットワーク内の他の製造所での同様のCGMPの逸脱を挙げている。特に2015年にFDAが別の
製造所を査察した時、査察中にみつかった同様の問題の結果、その製造所は医薬品製造を許容しがたいと
分類された。多数の製造所におけるこれらの繰り返される不備は、貴社の医薬品製造の監督や管理が
不適切であることを示す。
貴社の経営陣には、全ての不備を解決し、CGMPを順守し続けることを保証する責任が依然として残る。
貴社は、すぐに、そして、包括的に、システム、工程、最終的に製品がFDAの要件に従うことを保証する
ために、貴社全体の製造作業を評価するべきである。
●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサル
タントを雇うことを強く勧める。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務
を軽減するものではない。貴社の経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する
責任が残る。
出典: https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2017/ucm580751.htm

■WL:320-18-02 インドの製造所の査察(2017/6/5~2017/6/9)でみつかった医薬品製造における
重大なCGMP違反に関する2017/10/16付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
1.貴社は、医薬品の各バッチについて、出荷前に、各有効成分の同一性と含量を含む医薬品の最終
  規格 に合うことを実験室で適切に判断することを怠った。
例えば、XXの多数のバッチは、有効成分の容量を含む最終製品の規格に合わなかった。これらの
不合格の試験結果に関わらず、貴社は、これらの医薬品をアメリカに出荷した。
さらに、貴社の職員は我々の査察官に、バッチが日常的に試験されていないと知らせた。さらに、
貴社は、数年前に製造された過去のバッチからテスト結果を再利用し、新しいバッチの分析証明書
にそれらの結果を記入した。
貴社の回答は、貴社が、バッチの試験をローデータやテスト結果を含めずに実施していることを示した。
2.貴社は、全ての成分、容器、蓋、工程内原料、包装材料、ラベル、医薬品を承認したり不合格
  と判定したりする責任と権威を持った品質管理部門と、品質管理部門に適用する手順を制定する
  ことを怠った。
貴社には、適切な品質管理部門が欠けている。貴社は多数の機能に関する文書化された手順の制定を
怠った。例えば、苦情処理、回収、規格外の試験結果(OOS)の調査、逸脱、不合格、返品、安定性
を含む重大な品質部門の作業に関する手順がなかった。
3.貴社は、制定した規格や基準に従うことを保証するために必要な全ての試験から得られるデータ
を含む実験室の記録を保証することを怠った。
貴社は、分析証明書に記録された分析試験結果を裏付ける記録を持っていなかった。貴社は、我々の
調査官に対して、貴社は最終製品の分析を紙の綴りに記録し、分析証明書に転記し、それから紙は
破棄したと述べた。そもそも試験が実施された保証はないし、関連する計算が実施された記録もない。
●データ・インテグリティの改善
貴社の品質システムは、貴社が製造した薬の安全性、効果、品質を裏付けるデータの正確性・完全性
を適切に保証していない。我々は貴社の改善を支援する適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。
この文書への回答において、次の情報を提供せよ。
A.データの記録と報告における不正確さの範囲に対する包括的な調査
調査には下記を含めよ。
・調査手順と方法論の詳細、アセスメントの対象となる全ての実験室・製造作業・システムの概要、
 貴社が除外を検討している作業の正当性を示す理由
・データの不完全性の性質・範囲・根本原因を特定するための現在及びかつての従業員の面接
 我々は、これらの面接が適格な第三者により実施されることを推奨する。
・貴社の設備におけるデータ・インテグリティの欠陥の範囲のアセスメント
 データの省略、変更、削除、記録の破棄、非同時の記録の完成、その他の欠陥の特定をせよ。
 貴社が発見したデータ・インテグリティの欠落箇所について、全ての設備の操作を述べよ。
・試験及び製造のデータ・インテグリティの欠陥の性質についての総合的な回顧的評価
 我々は、違反の可能性のある分野の特別な専門知識をもった適格な第三者が、すべての
 データ・インテグリティの欠陥について評価することを推奨する。
B.貴社の薬の品質で発見された問題に関する影響の可能性についての現在のリスクアセスメント
アセスメントにはデータ・インテグリティの欠落の影響を受けた薬の出荷により引き起こされた患者
のリスクと、継続的な操作によるリスクの分析を含めるべきである。
C.全体的な是正処置及び予防処置の計画の詳細を含む貴社の経営戦略
貴社の戦略には下記のことを含めよ。
・分析データ、製造記録、FDAに提出した全てのデータを含む貴社が生成した全てのデータの信頼性
 と網羅性を保証するために貴社がどのようにするつもりかを述べた是正処置計画の詳細
・現在の行動計画の範囲と深さが、調査とリスクアセスメントで見つかったことに釣り合うことを
 示すエビデンスを含んだ、データ・インテグリティの欠落の根本原因の包括的な記述
 データ・インテグリティの欠落に関する個々の責任が、貴社のCGMP関連または薬の申請データに
 依然影響を与えるかどうかを示すこと。
・顧客への通知、製品の回収、追加試験の実施、安定性を保証するための安定性プログラムへの
 ロットの追加、薬の申請の活動、苦情のモニタリングの強化のような、患者を保護し、貴社の薬の
 品質を保証するためにとられた処置、及び、これから取ろうとしている処置を述べた暫定的な手段
・貴社のデータの完全性を保証するための、全ての改善の努力と、手順、工程、方法、管理、システム、
 経営者の管理、人的資源(例:訓練、職員の配置の改善)の強化を述べた長期的手段
・上記活動が既に進行中または完了といったステイタスの報告
●コンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサル
タントを雇うことを強く勧める。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務
を軽減するものではない。貴社の経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する
責任が残る。
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2017/ucm581853.htm

■WL:320-18-03 カナダの製造所の査察(2017/6/12~2017/6/13)でみつかった医薬品製造における
重大なCGMP違反に関する2017/10/20付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
1.貴社は、全ての成分、容器、蓋、工程内原料、包装材料、ラベル、医薬品を承認したり不合格と
  判定  したりする責任と権威を持った適切な品質管理部門を制定することを怠った。
貴社は正式な品質部門や、品質部門の責任を述べた文書化された手順を制定していなかった。さらに、
貴社は、ラベリング作業及び貴社がアメリカに輸出するOTC薬の苦情処理に関する文書化された手順を
制定していなかった。貴社は、供給者を適切に適格と評価する文書化された手順を制定していなかった。
●FDAの輸入警告措置(Import Alert) 66-40を受けている製造業者からの医薬品の購入
我々は、貴社の供給者のリストをレビュしたところ、FDAのImport Alertのリストに載っているXXが
含まれていた。Import Alert 66-40はFDAの公式ウェブサイトで確認できる。Import Alert 66-40が
示すように、XXで製造された医薬品は、CGMPに従っていないため、アメリカへの輸入拒否の対象だった。
貴社はImport Alert 66-40を受けている会社から購入した不純物の混じった原材料を使用したので、
貴社の製造した医薬品も不純物が混じっている。
●コンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサル
タントを雇うことを強く勧める。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務
を軽減するものではない。貴社の経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する
責任が残る。
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2017/ucm582202.htm

■WL:320-18-04 中国の製造所の査察(2017/5/15~2017/5/19)でみつかった医薬品製造における
重大なCGMP違反に関する2017/10/30付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
1.貴社は、全ての成分、容器、蓋、工程内原料、包装材料、ラベル、医薬品を承認したり不合格と
  判定したりする責任と権威を持った適切な品質管理部門を制定することを怠った。
貴社は、有効成分にヒドロコルチゾンを含む表示された局所用OTC医薬品を製造した。査察中、我々
の査察官は、この製品には、異なる有効成分である酢酸デキサメタゾンが実際に使用されたこと
示す記録をレビュした。査察官が不正な有効成分について尋ねた時、貴社は通訳のミスであると述べ、
2つの有効成分は同じ成分であると信じられていた。貴社の品質部門は、不正な有効成分を含むこの
製品の多数のロットがアメリカに販売されることを承認した。
貴社は2017年8月30日、アメリカ向けに販売したこの医薬品を回収した。しかし、貴社は、品質部門
の失敗についての調査の詳細と再発防止のためのアクションプランを提出しなかった。また、貴社は、
貴社がアメリカへの販売用に出荷した全ての医薬品が適切な成分で製造されたことを保証する評価の
詳細を提出しなかった。
2.貴社は、医薬品の各バッチについて、出荷前に、各有効成分の同一性、含量、医薬品の最終規格
  に合 うことを実験室で適切に判断しなかった。
貴社は、出荷及び販売前に、同一性、有効成分の含量に関する医薬品の試験を怠った。有効成分の
試験は、製造した医薬品が、それが有するとうたう化学的属性に関し、制定した規格を満たすこと
を確認する絶対不可欠な試験である。
3.貴社は貴社が製造した医薬品が、有するまたは有すると表示された同一性、含量、品質、純度を
  持つことを保証するための製造及び工程管理に関する適切な文書化された手順を制定することを
  怠った。
貴社は、製品を製造するために使用される工程をバリデートしていなかった。貴社は、工程の性能
適格性評価を実施せず、安定した製造作業と一貫性のある医薬品の品質を保証するための工程管理の
モニタリングに関する継続的なプログラムが欠けていた。
●不十分な回答とコンサルタントの推奨
FDAの査察結果に対する2017年8月16日の貴社の回答は不十分で、貴社の作業がCGMPを順守するため
の是正処置の十分なエビデンスが提供されなかった。例えば、貴社は、下記の提供を怠った。
・バッチの出荷判定前に、各医薬品のバッチを分析するために用いられる、化学的及び微生物学的
 品質特性を含む、品質管理試験の方法や規格
・有効成分の同一性や含量、総数や好ましくない微生物の試験を含む他の品質特性に関し、全ての
 医薬品の試験をするという明確な誓約
貴社の各医薬品に関する工程の性能適格性評価に関するタイムラインと、バッチ内と中間バッチ
 のばらつきの定期的なモニタリングに関する貴社のアプローチの概
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサル
タントを雇うことを強く勧める。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務
を軽減するものではない。貴社の経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する
責任が残る。
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2017/ucm583939.htm


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まとめ
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いかがでしたでしょうか。
今回取り上げたウォーニングレターでは、データ・インテグリティの指摘の他に、
OOS(Out-of-Specification)発生時の根本原因の調査不足、
不十分なCAPA(Corrective Action and Preventive Action)、年次製品照査の不備が
指摘されていました。
ご存知の通り、昨今、製薬業界ではありませんが、品質管理の不備が大きな問題になっています。
この機会に、品質管理、特にOOS発生時の対応に不備がないかを確認してみるのもよいのでは
ないでしょうか。

最後までお読み頂き、ありがとうございました。
☆次回は、12/15(金)に配信させていただきます。

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