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2018.01.15

【最近のウォーニングレター】ASTROM通信<138号>

 ~安全な医薬品の安定供給をご支援する~

こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

寒い日が続いていますが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか。

さて今回は、最近FDA(米国食品医薬品局)から出たウォーニングレター4件について取り上げ、
FDAがGMP上のどのような点について指摘をしているのかを確認していきたいと思います。


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最近のウォーニングレターの概要
注:文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言です
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■WL:320-18-12 ドイツの製薬会社のインドの製造所の査察(2017/5/15~2017/5/24)でみつかった
原薬製造における重大なCGMP違反に関する2017/12/4付ウォーニングレターには、下記の指摘事項が
あげられています。
1.OOS(out-of-specification)の結果について、適切に調査し記録することを怠った。
貴社のOOSの調査に関する我々のレビュで、貴社は、適切なOOSの手順を使用せず、最初のOOSの結果を
無効にする科学的正当性に欠けていたことを発見した。例えば:
a.物質試験の最初のOOSの結果に関し、調査報告OOS/2015/098は、過度の超音波処理が水槽の温度を
  上げ、サンプルの溶液を分解したかもしれないと結論づけた。
  しかし貴社の調査は、考えられたこの根本原因を裏付けるエビデンスに欠けていた。
  貴社の調査は結論に達していなかったが、貴社は第二段階の調査に進まず、不完全な製造や不完全
  な製品品質につながるOOSを引き起こす可能性のある原因の調査をしなかった。
b.調査報告OOS 50989は不特定の不純物に関するOOSの結果の調査において最も可能性のあるOOSの
  原因は汚染であると結論づけた。しかし、仮設検証において、汚染の原因は特定も確認もされなか
  った。貴社は、OOSの結果を無効にし(第二の分析者による新しいサンプルの再試験の不合格も同様)、
  6回の再試験の平均を報告した。貴社は、不完全な製造や不完全な製品品質につながるOOSを引き
  起こす可能性のある原因を再考察するための調査を拡大することを怠った。
c.貴社のOOS調査手順036/-/QS/QAは、もし、全てのサンプルの分析を完了する前に明らかなOOSが
  見つかったら、分析者がクロマトグラフの実行を打ち切ることを認めている。貴社の品質管理マネー
  ジャは、究明可能な原因により後で無効にする予定の分析であれば、分析者がHPLCの分析を打ち切る
  ことを承認した。たとえば、クロマトグラフの実行中に未知の不純物がみつかってHPLCの分析を打ち
  切ったが、自動分析を打ち切ることを正当化するような機械の故障はなかった
我々の査察官は、打ち切られた248の事例を記録した。
貴社のSOPは不適切である。もし、サンプルの準備を行う時のミスであれば、ミスをした時点で明らかな
手作業のエラーを特定することは可能だろう。そのような場合は、サンプルの準備を中止し、すぐに逸脱
を記録して、新しいサンプルの準備をすることを正当化することは妥当だろう。しかし、前の作業のエラ
ーがOOSの原因になっていると決めてかかって、実行中の自動分析を止めるのは適切でない。予期しな
い結果を得ることは、突き止められる原因によるものではなく、そのような原因の思い込みは、分析を中
断する正当な理由にならない。自動分析は、コンピュータの画面に望ましくない分析結果が表れたとして
も、完了するまで続行することを許可されるべきである。
我々は、貴社が不完全なSOPを修正するという約束を受け入れるが、貴社の修正はOOSの結果を得た後す
ぐにラボの調査が開始されることを保証していないので、貴社の回答は不十分である。貴社は、査察官に
よって引き合いに出された例のうちの約9件は、サンプルの溶液安定性の理由で、オリジナルのサンプル
が再注入されなかったことを認めた。バリデーションデータは、これらのサンプルの溶液のいくつかは室
温で安定することを示している。機械的なエラーが起きたのか、準備でエラーが起きたのかを特定するた
めには、実際の在庫の速やかな再試験、操作、HPLCのバイアルの溶解が不可欠である。ラボのエラーと
する仮説に関する明確なエビデンスと信ぴょう性を提供するために、可能性のあるオリジナルのサンプル
のタイムリーな調査が絶対に必要である。
貴社のOOSの手順は、ラボのエラーだとする決定的なエビデンスが欠けている時でも第二段階の調査に進
むことを確実にするのを怠っているので、貴社の回答自体も不十分である。ラボのエラーの可能性だけ
で、第一段階で調査を終えるのは不十分である。さらに、貴社の手順は、第二の分析者が最初のOOSを確
認した場合は、第二段階にいくことなく調査を終えられると述べている。調査を終える前に、全ての不備
な結果が、製造の原因によるものなのか調査されるかどうかが不明確なままである。さらに、OOSの結果
が第二の分析者によって確認されなかった場合でも、最初のOOSの試験結果は分析エラーのせいであると
推測されるべきではない。ラボのエラーであるという決定的なエビデンスに欠ける時はいつでも、製造の
原因の可能性について徹底的な調査が行われるべきである。
この文書への回答で、
・アメリカ市場向け製品で無効とされたOOS(工程試験及び最終製品試験)の結果の回顧的レビュを提出せ
 よ。科学的正当性とエビデンスが決定的であるかを評価せよ。ラボが根本原因であると決定された調査
 につき、是正処置・予防処置(CAPA)が適切であるか判断せよ。また、改善のために、同じ根本原因に
 対して脆弱である他のラボの手順を確実に特定せよ。ラボで、原因が決定的でない、または、根本原因
 が特定されていないOOSについて、製造の徹底的なレビュ(例:バッチの製造記録、製造段階の妥当
 性、原材料、工程の性能、逸脱の履歴、バッチの不具合)を盛り込みなさい。そのような調査につい
 て、潜在的な製造の根本原因を特定するCAPAの計画と、適切な工程の改善のCAPAの計画を含めよ。
・OOSの結果の調査に関し、システム全体の評価を提出せよ。製造所全体のOOS調査の品質を向上させ
 るためのCAPAを提出せよ。CAPAの要素には、これらに限定されないが、個々のラボの調査において、
 改善された品質保証部門の参加、特定された品質管理における好ましくない傾向、第二段階の製造品質
 調査ステージの適切な開始を含めるべきである。改善されたラボの分析者の管理も盛り込みなさい。
クロマトグラフの実行が中断もしくは打ち切られた全ての事例について評価せよ。販売用に出荷許可され
 た原薬の品質への影響の可能性を判断せよ。終わったら貴社の評価と、完全に修正されたSOPを提出せよ。
・改訂されたラボの調査手順を提出せよ。改訂された手順が、いかに、全てのOOSの調査が、ラボで最終的
 に原因がみつからない時はいつでも、製造の履歴や可能性のある根本原因のレビュまで展開することを
 保証するかを述べよ。また、ラボの調査の逸脱がいかに改善されるかを述べよ。
2.原材料、中間品及び原薬が、制定された品質と純度の基準に従うことを確実にするために、全ての試験
の手順が科学的に合理的で適切であると保証することを怠った。
査察では、貴社の試験方法が確実でないことを記録した。例えば:
a.中間体のOOSの分析結果に関する調査報告OOS/2015/037は、HPLCの自動サンプル採取機の温度がXX℃
  だったので、基準の準備サンプルの品質が低下したと結論づけた。貴社の回答によると、貴社の方法は、
  以前は必要とされる特異性が欠けていたため、自動サンプル採取機のXXを取り入れるために試験方法が
  改訂された。貴社のCAPAは、パラメータが十分であることを保証するためにラボのその他の試験方法に
  までは展開しなかった。
b.原薬XXの安定性試験のバッチの分析のOOSに関する調査報告OOS/2015/124は、これらのバイアルはOOSの
  結果の出る前に少なくとも6ヶ月間ラボで使用されていたのだが、特定のブランドのバイアルがサンプル
  と分析の相互作用を起こしていたと結論づけた。原薬XXの貴社の分析方法は、特定のブランドのバイアル
  の使用を指定していなかった。貴社は、OOSの結果を受けて、Watersのバイアルの使用をやめるよう方法
  を変えた。我々は、他の製品のOOSも同様に特定のブランドのバイアルのせいにしていたことに気づいて
  いる。
特定のバイアル(例:Waters)により、安定性が悪影響を受けているかどうかを判断するために他の分析
方法を評価することを義務付けていないので、貴社のCAPAは不十分である。
貴社の回答は、査察で挙げられた特定の例についてのみ対応し、同じ不備により影響を受けたかもしれな
い他の方法やラボの装置のレビュを含めていないので貴社の回答は不十分である。さらに、貴社は、文書
化されたラボの手順の不具合が是正されることを保証するための貴社の品質システムの改善に十分に取り
組んでいない。
この文書への回答の中で、貴社の試験方法の過去の実績の評価を提出せよ。それぞれの方法の指示の適切
性、ラボの装置の適切性、分析者の能力を評価せよ。その方法の履歴の中で何度も発生しているエラーを
見つけ出し、安定性を高めるために必要とされる更なるCAPAの方法を特定せよ。
●製造所における逸脱の繰り返し
FDAは先のウォーニングレター(L:320-13-20)で、同様のCGMPの逸脱を挙げていた。貴社は、回答の中で
これらの逸脱に関し、具体的な改善を提案した。
これらの繰り返される不備は、貴社の医薬品製造の監督や管理が不適切であることを示す。
●コンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサルタ
ントを雇うことを強く勧める。
貴社の全ての製造所において、システムと工程と、最終的には製造された製品が、FDAの要件に従うこと
を保証するために、貴社のグローバルな製造のオペレーションの即刻かつ包括的な評価を開始することが
不可欠である。
特に、コンサルタントは、貴社のラボと製造システムを包括的に評価し、全てのOOSの調査を回顧的にレビュ
し、貴社の品質の見落としを修正する手助けをするべきである。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを
順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、全ての不備を解決し、継続的な
CGMP順守を保証する責任が残る。
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2017/ucm589941.htm

■WL:320-18-13 韓国の製造所の査察(2017/5/25~2017/5/26)でみつかった医薬品製造における重大な
CGMP違反に関する2017/12/5付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
1.貴社は、全ての成分、容器、蓋、中間材料、包装材料、ラベル、契約のもと他社により製造、加工、
  包装、保管された医薬品を含む医薬品を承認したり不合格と判定したりする責任と権威を持った品質管理
  部門と、品質管理部門に適用する手順を制定することを怠った。
貴社には適切な品質部門が欠けている。
貴社は、アメリカに販売するOTC薬品を製造するための契約製造業者を利用している。貴社は、我々の査
察官に、試験結果が事前に制定した規格に合致するかどうかに基づき、契約製造業者と電話で最終製品の
出荷判定をすると説明した。貴社はバッチの出荷判定作業を対象とする手順を持っていない。そして、貴
社の品質部門は、製造されたバッチや製品品質の合否を示す文書に欠けている。
査察中、貴社は貴社の契約製造業者が医薬品のCGMPに従ってOTC医薬品を作っていないことを認めた。
例えば、貴社も貴社の契約製造業者も、有効成分の同一性と含量に関する判定試験をしていないいくつか
の医薬品を出荷した。その結果、貴社のいくつかの医薬品は、その有効成分の同一性と含量が規格に合致
しているという確認もなしに販売された。
この文書への回答の中で、責任を実行するための権威を持った適切な品質管理部門について定め、少なく
とも以下のことを含む文書化された手順を提出せよ
・バッチのレビュと出荷判定作業を定めた文書化された手順
・製造、加工、包装、保管の全ての段階で医薬品のCGMPに従うことを保守するための手順を含む、貴社
 の供給者及び契約者の適格性、選択、監督プログラムを定めた文書化された手順
●契約製造業者の使用
OTC医薬品を含む全ての医薬品は、医薬品のCGMPに従って製造されなければならない。FDAは、多数の医
薬品製造業者が、製造設備、試験ラボ、包装業者、ラベル業者などの独立した請負業者を使用しているこ
とを知っている。FDAは、請負業者を製造業者の延長とみなしている。
貴社は、契約設備との契約に関わらず、貴社が製造した医薬品の品質に責任がある。貴社は、安全性、同
一性、含量、品質、純度を確保するために医薬品が連邦食品・医薬品・化粧品法に従って作られているこ
とを保証する必要がある。
●コンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサルタ
ントを雇うことを強く勧める。
特に、コンサルタントは、貴社のラボと製造システムを包括的に評価し、全てのOOSの調査を回顧的にレビュ
し、貴社の品質の見落としを修正する手助けをするべきである。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを
順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、全ての不備を解決し、継続的な
CGMP順守を保証する責任が残る。
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2017/ucm588215.htm

■WL:320-18-17 カナダの製造所の査察(2017/7/10~2017/7/14)でみつかった医薬品製造における重大な
CGMP違反に関する2017/12/18付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
1.貴社は、無菌をうたう医薬品の微生物学的汚染を防ぐために、全ての無菌及び滅菌工程のバリデーション
  を含む、適切な文書化された手順に従うことを怠った。
貴社は無菌をうたうホメオパシー医薬品Symbio Muc Eye Drops 5Xの無菌性を保証できる適切な製造作業
の実施を怠った。
貴社の工程は、汚染を再現性よく防ぎ、無菌製品を製造する能力がなかった。
貴社は回答の中で、貴社は無菌工程装置を適格化している過程であると述べた。
貴社は、アメリカに販売されたSymbio Muc Eye Drops 5Xが無菌性の要件を満たすエビデンスを提供して
いないので、貴社の回答は全く評価できない。貴社の回答は、患者のリスクの可能性に対処せず、アメリ
カに販売された無菌医薬品の全てのバッチのリスクアセスメントを実施しようとしていない。
この文書への回答の中で、我々は貴社が以下のことを提出することを求める。
貴社が無菌をうたう製品が適切な無菌工程の条件下で製造されることを保証するために、貴社の設備と
 工程に行っている改善に関する詳細
・全ての製品に関する精製水の使用を含む、微生物学及び化学的品質の適切なリミット試験を明記した是
 正処置計画
2.貴社は、全ての成分、容器、蓋、中間材料、包装材料、ラベル、医薬品を承認したり、不合格と判定
  したりする責任と権威を持った品質管理部門と、品質管理部門に適用する手順を制定することを怠った。
貴社は無菌性ホメオパシー医薬品Symbio Muc Eye Drops 5Xを含む、貴社の設備で製造された最終製品の
品質の管理が欠けている。
貴社は、多くの機能に関する文書化された手順の制定を怠った。例えば、品質管理部門、逸脱、調査、安
定性の研究、入荷した原料の品質レビュ、最終製品のバッチの出荷判定、さまざまな塩基性薬物の製造作
業に対応した手順がなかった。
さらに、貴社の品質管理部門には、製造したバッチの合否と品質を示した文書がなかった。例えば、貴社
には以下の記録が欠けていた:
・年次製品レビュ
・指図が守られているかを評価し、いかなるエラーや異常も完全に調査されていることを保証する全て
 バッチの記録のレビュ
・貴社の製品の合否
査察中、我々の査察官は、貴社の製造責任者が、品質管理部門の責任である最終バッチのレビュと最終製
品の出荷判定を実施していると判断した。
貴社は回答の中で、品質管理部門の役割と責任を定義した標準操作手順書を書面で作っている最中である
と述べた。
貴社の回答は、それを裏付ける文書に欠けているので、不十分で、まったく評価できなかった。貴社は、
適切な運転機能、システム、プログラム、製品の品質を保証するための関連する手順を定めていることを
裏付けるための、文書、十分な詳細情報、科学的な正当性の根拠を提出することを怠った。貴社はまた、
そのように管理もなしに製造され、かつ、使用期限内の全ての医薬品の品質の管理不足による影響の可能
性に対処することを怠った。例えば、貴社はペニシリンの汚染が生じる可能性のある製品を製造したが、
販売された製品へのリスクや、他の製品で交差汚染が起きているかどうかのリスクについて対処しなかっ
た。
この文書への回答の中で、貴社の適切な品質管理部門の制定に関する計画を提出することを求める。貴社
が実施してきた品質管理部門の責任と機能にあたる手順を含めよ。
また、ペニシリンを含む可能性のある市場の製品のリスクに迅速に対処する行動計画を提出し、今後の製
造において、完全に分離された設備を使用する予定でいるかどうかを明確にせよ
3.貴社は、医薬品の各成分の同一性の検証のための少なくとも1つの試験を怠った。また貴社は、各成分
  が純度、含量、品質に関する文書化された規格に一致することを試験することを怠った。
貴社は、貴社の医薬品の製造で、成分の使用を許可する前に、同一性に関する各原料の試験をしなかっ
た。例えば、貴社は、最終製品に使用される、少なくとも、グリセリン、サリチル酸、ぺニシリウムの同
一性試験を怠った。
さらに、貴社は、各成分のロットが、使用前に、純度、含量、品質が文書化された規格に従うかどうか判
定しなかった。
貴社は回答の中で、アメリカに販売するOTC医薬品とホメオパシー医薬品を製造するために使用される全
ての原料の供給者の適格性を評価中であると回答した。しかし、貴社は、全ての成分の同一性に関する試
験を怠ったという重大な不具合に対処せず、これがアメリカに出荷された使用期限内の全ての製品の品質
や安全性にいかに影響するかということに向き合わなかった。
この文書への回答の中で、貴社が適切に試験され管理されなかった成分を使用して製造された全ての製品
のリスクアセスメントを提出することを求める。それには、アメリカに出荷された使用期限内の全ての製
品を含めよ。
4.貴社は、医薬品の各バッチについて、出荷判定前に、各有効成分の同一性と含量を含む最終製品の規格
  に十分一致するというラボの判断の実施を怠った。また、好ましくない微生物が混ざっていないことが
  求められる医薬品の各バッチについて、ラボの試験を行うことを怠った。
貴社は、試験をせずに最終製品を出荷した。例えば、赤ん坊専用のクリームを含む最終製品について、ラ
ベルに書かれた同一性と含量に従っているかどうかを判断するための試験を怠った。さらに、貴社は、各
バッチが好ましくない微生物の総数や存在しないことに関する規格に従うことを保証するために、微生
物の特性を含む品質特性の試験をしなかった。
この文書への回答の中で、貴社が出荷判定をする前に、製品のバッチを完全に試験することを保証するた
めの是正処置の計画を述べよ。また、バリデートされた試験方法と適切な合否基準はもちろん、各製品の
試験の必須要件を述べた出荷判定試験の手順を含めよ。
さらに、使用期限内のアメリカに出荷された製品について、有効成分、保存料の同一性と含量の判断と微
生物学上の品質に関する保管サンプルの試験の実施について、行動計画とタイムラインを含めよ。もし、
それらの試験が基準以下の品質を示した場合は、顧客への通知と、製品の回収の必要性の検討を含む是正
処置を提出せよ。
●コンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサルタ
ントを雇うことを強く勧める。システムと工程と、最終的には製造された製品が、FDAの要件に従うことを
保証するために、貴社の製造作業の包括的な評価を開始することが不可欠である。
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣
には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。
●回収と製造中止
我々は、2017年9月に、無菌性保証の欠如により、貴社がホメオパシー医薬品Symbio Muc Eye Drops 5X
の回収に同意したと認識している。
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2017/ucm589455.htm

■WL:320-18-18 メキシコの製造所の査察(2017/3/6~2017/3/9)でみつかった医薬品製造における重大な
CGMP違反に関する2017/12/18付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
1.貴社は、医薬品の各バッチについて、出荷判定前に、各有効成分の同一性と含量を含む最終製品の規格
  に十分一致するというラボの判断の実施を怠った。
貴社は、サードパーティの試験ラボXXから最終製品の試験結果の分析証明書(COA)を受け取る前に、
Bicaruvasの2バッチを出荷した。貴社の責任者は、BicaruvasのバッチEBU02とEBU03のCOAを見つけることが
出来ず、査察中にサードパーティの試験ラボからCOAを取り寄せた。貴社は、バッチEBU02とEBU03を既に
アメリカに出荷していた。
医薬品は、CGMPに従って製造されなければならない。FDAは、多数の医薬品製造業者が、製造設備、試験
ラボ、包装業者、ラベル業者などの独立した請負業者を使用していることを知っている。FDAは、請負業
者を製造業者の延長とみなしている。
貴社は、契約試験ラボとの契約に関わらず、貴社が製造した医薬品の品質に責任がある。貴社は、安全
性、同一性、含量、品質、純度を確保するために医薬品が連邦食品・医薬品・化粧品法に従って作られて
いることを保証する必要がある。
2.貴社は、医薬品の各成分の同一性の検証のための少なくとも1つの試験を怠った。また貴社は、適切な
  間隔で供給者の試験結果をバリデーションして、成分の供給者の分析の信頼性を確認することを怠った。
貴社は、入荷した医薬品の有効成分やOTC医薬品の製造に使用されるその他の成分の試験をしなかった。
貴社は、全ての供給者の分析の信頼性を確認することや、各成分が、純度、含量、品質に関する文書化さ
れた全ての規格に一致することを試験することも怠った。貴社は、適格性が評価されていない分析者の
COAに頼った。いくつかの例では、貴社は、COAなしに原材料を受け入れた。
3.貴社は、適切な加工段階の実際収量と理論収量のパーセンテージの提示を含む、製造、加工、包装、保管
  の重要な段階の完了の文書等の製品の各バッチの製造及び管理の記録を作成することを怠った。
査察中、貴社の管理者は、ラベルの照合と同様、オペレータが、秤量、XX、充填、などの加工段階のバッ
チの記録において、生産量を“作り上げた”と述べた。管理者は我々の査察官に、収量を判断するために
定めれられた計算がないので、オペレータはバッチの記録を変造したと告げた。
4.貴社は、貴社が製造した医薬品が、持つとうたわれた、または、持つと示された同一性、含量、品質、
  純度を持つことを保証するための製造及び工程管理の文書化された手順を制定することを怠った。
貴社は、貴社の医薬品を製造するために使用した工程をバリデートしていなかった。貴社は、工程の性能
適格性評価を実施せず、安定した製造作業と一貫性のある医薬品の品質を保証するための工程管理のモニ
タリングに関する継続したプログラムもなかった。
また、貴社には、制定された工程管理のもとでのBicaruvasに関する適切な製造及び管理の記録がなかっ
た。例えば、貴社が製造した各バッチのマスタの記録がなかった。我々の査察官は、貴社が、製品のラベ
ルに5倍の炭酸カルシウムの量が記載されたBicaruvas のバッチEBU01,EBU02,EBU03を製造したことに
気づいた。管理者は、職員が顧客の注文のためにその場で計算をし、これらの3バッチに間違った調合を
したと述べた。
●不適切な回答
貴社の2017年3月29日のFDAの査察見解への回答は不適切であり、貴社の作業がCGMPに従うようにす
るための是正処置の十分なエビデンスが提出されなかった。たとえば、貴社は次のものを提出しなかっ
た:
・品質管理試験の方法と、出荷判定前に行う、化学及び微生物の品質特性を含む各製品のバッチの分析に
 使用する規格。
・バッチの出荷判定プログラムに関する詳細な手順と、品質部門の責任
アメリカに出荷され使用期限内のBicaruvasの全てのバッチの、出荷判定前に規格に合致したことを保
 証する評価結果。
 もし、評価が、品質が基準以下であると示した場合は、顧客への通知や回収など、貴社の提案する是正
 処置を提出せよ。
・貴社の各製品の工程の性能適格性評価の明確なタイムラインと、バッチ内とバッチ間の定期的なモニタ
 リングの概要。
・定められたプロセスパラメータも添えたバッチの記録。
・供給者のCOAの正当性を評価するため、入荷した各成分の全ての試験から得られた試験結果のサマリ。
 各成分に関する貴社の現在の入荷原材料のバッチの合否規格を提出せよ。
・データの記録や報告が不正確な部分まで広げた包括的な調査。
 データの省略、修正、削除、記録の破壊、非同時の記録の完成、その他の不備を特定せよ。
 発見したデータインテグリティが損なわれている製造所の作業の全てを記載し、データインテグリティの
 不備の性質を評価せよ。
●コンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサルタ
ントを雇うことを強く勧める。システムと工程と、最終的には製造された製品が、FDAの要件に従うこと
を保証するために、貴社の製造作業の包括的な評価を開始することが不可欠である。
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣
には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/2017/ucm590494.htm


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まとめ
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2018年1月1日にメキシコがPIC/Sに加盟したため、今回のウォーニングレターは(出された時は
加盟前ですが)全てPIC/S加盟国の製薬会社に対して出されたものとなります。が、内容としては、
使用前/出荷前に、受入試験/出荷判定が正しく行われいるのかが疑わしい事例への指摘も含まれていて
少々驚きました。
それはさておき、委託先の管理を指摘する内容もかなりあったように思います。委託先、特に、国外の
委託先や供給者の管理は、決して他人事とはいえません。今一度、管理状況を見直してみるのもよいかも
しれません。

<情報>
2018年1月1日から、イラン、メキシコ、トルコがPIC/Sに加盟しました。

☆次回は、2/1(木)に配信させていただきます。

◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇
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本メルマガは、名刺交換させていただいた方に、毎月1日、15日(土日祝日に重なった場合
は前日)に配信いたしております。
今後このような情報が必要ない方は、お手数ですが、こちらに配信停止依頼のメールを
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hashimoto@e-pros.co.jp

【発行責任者】
株式会社プロス
ASTROM通信』担当 橋本奈央子

2018.01.05

【医薬品の連続生産について】ASTROM通信<137号>

 ~安全な医薬品の安定供給をご支援する~

明けましておめでとうございます。
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。
本年も、どうぞよろしくお願いいたします。

さて、新年最初のメールマガジンは、医薬品の連続生産について取り上げたいと思います。

この「連続生産」については、2017年10月13日付ASTROM通信132号でも取り上げたことがあるのですが、
昨今非常に注目されてきていて、今後ますます研究が進み実用化が検討化されていくと思われるため
2018年最初のテーマとしました。

最後までお読みいただければ幸いです。


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1.連続生産とは
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連続生産(CM:Continuous Manufacturing)とは、原材料を連続的に製造工程内に投入し、製造後の
生産物を連続的に取り出す生産方法をさします。

連続生産と対局にあるのが、既存のバッチ製造(またはセミバッチ製造)で、全量(または分割)の
原材料を、非連続的に工程に投入し、操作が完了後に生産物を取り出す生産方法となります。

連続生産は、石油化学や金属、鉄鋼、食料品分野では一般的な生産方法なのですが、医薬品分野では
新しい技術であり、日本国内で連続生産が承認された医薬品はまだありません。
しかし、FDA(米国食品医薬品局)は積極的に連続生産を推奨し、既に、2015年7月にはVertex社の新薬
である嚢胞性線維症治療薬Orkambi(ルマカフトール/アイバカフトール)の連続生産を承認、
2016年4月にはJanssen Product社のHIV-1感染症治療薬Prezista(ダルナビル)のバッチ製造から連続生産
への変更を承認しています。


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2.連続生産への期待
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FDAはなぜ連続生産を推奨するのでしょうか。
それは、連続生産に以下のことが期待されているためです。

・工程が連結されることにより、作業者が介入する機会が減る
→人的ミスを減らすことができる

製造時間を減らすことができる
・設備の省スペース化が実現できる
 →小規模な施設で医薬品が製造できる
 →製造所の変更や移動が容易になるため、事業継続性の点でもメリットがある

・PAT(Process Analytical Technology)等のオンラインのモニタリング技術により、品質不良を早い
 段階で防げる
 →薬の不足の予防につながる
  安定した高品質な医薬品製造が可能となる
  リアルタイムリリース(最終製品試験の代わりに中間品または最終製品の製造データに基づいて
  品質を評価・保証する)が可能となる

・少量多品種の製造に適している
 →個別化医療に適用できる

・需要に応じた製造のスケールアップ、スケールダウンが可能
 →製造・保管等のコスト軽減ができる

これらが実現できれば、患者さんのベッドサイドで、患者さん一人一人に適した医薬品を低コストで製造
できるのではないかという夢のような話もあります。
もしそうなれば、高齢化社会による医療費の上昇、労働力人口の減少による製薬企業の人手不足といった
社会的問題を解決できるのではないでしょうか。


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3.日本の連続生産の現状
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国内の製薬会社でも連続生産の研究が進められていますが、全工程を連結した連続生産には課題が多く、
当面は、連続生産に適した一部の製造工程に限って連結して製造する方法が検討されているようです。

先日(2017年12月19日)参加した静岡化学工学懇話会・化学工学会東海支部主催の “医薬品市連続生産に
求められている化学工学”というセミナの中でも、連続生産に取り組んでいる研究者から、下記の課題が
挙げられていました。
・立上げ時にロスが出るため、原薬の値段が高く需要の少ない医薬品は連続生産に適さないのではないか?
・品質不良を早い段階で防げるとは言っても、設備がつながっているため、不良が出た場合は設備全体を
 洗浄しないといけない

このような技術的な課題に加えて、下記のような薬事的な課題もあります。
・今後ロット、バッチの定義をどうするか?
・それと絡んで安定性試験はどう行うべきか?
・連続生産を行う場合、洗浄のタイミング・頻度はどうするか?
・プロセスバリデーションは何をどの規模で行えばいいか?
薬事的課題ついては、PMDA(独立行政法人医薬品医療機器総合機構)は、既に“革新的製造技術ワーキング
グループ”を立ち上げて、検討を開始しているようです。


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4.来るべき連続生産時代への準備
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連結された工程を全て通過し出来上がったものをテストしてはじめて不良とわかったのでは、
連続生産への期待として挙げられている、品質不良の早期の防止、コスト軽減は実現できません。
これらを実現するためには、Quality by Design (QbD)によるアプローチが必要となってくると
考えられます。

<参考>
QbD(Quality by Design:クオリティ・バイ・デザイン):
 事前の目標設定に始まり、製品及び工程の理解並びに工程管理に重点をおいた、立証された科学及び
 品質リスクマネジメントに基づく体系的な開発手法。”設計による品質の作り込み”とも言われる。
QbDによるアプローチ:
 ①予め製品の目標品質を設定する
 ②科学的知見やリスクアセスメントに基づいて、目標品質を担保するために管理すべきデザインスペース
  (工程パラメータと品質特性の範囲)を定める
 ③デザインスペース内で運用することで一定品質を維持していく

連続生産のメリットを出すためには、随所でリアルタイムにモニタリングを行ったうえで、QbDに則り、
製造中のものがデザインスペース内に収まっていることを確認しなければいけません。
デザインスペースに入っていれば、目標として設定した製品品質が得られると予測できますので、そのまま
生産を続ければいいですが、デザインスペースに入っていなければ、連結した後続の設備を汚染しないため
にも早急に生産をストップさせなければいけないのです。

つまり、連続生産へ移行するためにはデザインスペースの設定が求められます。

しかし、デザインスペースの設定は、簡単にはできません。
どんな工程パラメータや品質特性がどの範囲にあれば、目標とする品質を実現できるという根拠となるデータ
の蓄積が必要です。
データはあっても紙の記録しか残っていないとすると、残念ながらすぐに統計的に解析して活用することは
難しいと思われます。
今後は紙ではなく電子データを残すことを検討されるべきでしょう

となると、来るべき連続生産時代への準備として、設備・品質・環境等、製品の品質に影響を与えるであろう
データを、機器やセンサにつないでリアルタイムに受け取り蓄積する仕組みづくり(IoTの活用)が必要不可欠と
なります。


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5.IoTの活用
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IoT(Internet of Things)と聞いて、またかと思われる方もいらっしゃるかもしれません。
実際、IoTという言葉を聞く機会が昨今非常に多いと思います。

IoTは、「モノのインターネット」と言われ、様々なモノ(物)がインターネットに接続され、情報交換する
ことにより相互に制御する仕組みと言われています。

製薬会社様がIoTを活用する場面というと、一般的には下記のようなことを考えられるケースが多いかと思います。
・倉庫内の温度のモニタリングと、異常発生時の通報や制御
・工程内の温度、湿度等のモニタリングと制御
・設備の稼働状況の確認
・設備データのモニタリングによる、設備の故障の予測
・特定エリアのへの人の立ち入りの検知
・現品やパレットにつけた電子タグの読取による物の移動の検知

しかし、IoTは、こういったモノの監視・制御だけではなく、デザインスペースを設定するための電子データの
蓄積にも有効なのです。

モノから直接送られてきた電子データは、人が記録するのと異なり、記録ミスも改ざんもなく、リアルタイム性も
あるため、データインテグリティの観点からも信頼性が保証されます。
また、データは、年次照査や安定性の検討にも利用できるので、“うちは、連続生産に切り替えるなんて無理だ”
と思われる製薬会社様も、まずは、IoT化を進めることをお勧めします。

参考資料
 https://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/UCM341197.pdf
 https://www.pmda.go.jp/files/000216656.pdf
 薬食審査発第0628第1号 「製剤開発に関するガイドラインの改定について」(平成22年6月28日発出)
 https://ja.wikipedia.org/wiki/モノのインターネット


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まとめ
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連続生産、いかがでしたでしょうか。
技術的に本当に実現できるのだろうか?と思われた方もいらっしゃったと思います。
また、バッチ生産から連続生産に移行できる製薬会社が一体どれだけあるのかと思われた方もいらっしゃった
と思います。連続生産によって製造・保管等のコスト軽減につながると言われてはいるものの、現実的に
今の生産方法から連続生産に切り替える検討ができるのは、研究開発費が潤沢にある大手製薬会社に限定
されることになるでしょう。
いろいろ考えるべきことは多いのですが、日本が抱える高齢化社会・労働力人口の減少といった問題の
一つの解決策になりうる興味深い話題でもあります。

今年のASTROM通信は、規制動向に加え、業界の新しい技術についても積極的に取り上げていきたいと思いま
ので、今後とも是非よろしくお願いいたします。

☆次回は、1/15(月)に配信させていただきます。


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株式会社プロス
ASTROM通信』担当 橋本奈央子