ASTROM通信バックナンバー

2018.05.15

【PIC/S GMPガイドライン改訂&最近のウォーニングレター】ASTROM通信<146号>

 ~安全な医薬品の安定供給をご支援する~ 

こんにちは 
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

寒かったり暑かったりと、気候が一定しないこの頃ですが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか。

さて、今回のメールマガジンでは、下記の2点を取り上げたいと思います。 
1.PIC/S GMP ガイドライン Part 1 3章、5章、8章の改訂について 
2.ASTROM通信145号に引き続き、最近FDA(米国食品医薬品局)の製造品質局から出たウォーニング 
  レター5件

皆様の業務に参考にしていただければ幸いです。


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1.PIC/S GMP ガイドライン Part 1 3章、5章、8章の改訂  
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PIC/S GMP ガイドライン パート1の3章(建物及び設備)、5章(製造)、8章(苦情及び製品回収) 
が、EU GMP ガイドラインの3章、5章、8章に基づいて改訂され、2018年7月1日から施行されることに 
なりました。改訂版はじきに公開されることになっています。 
注)EU GMP ガイドラインの3章、5章、8章は、2015年3月1日から施行されています。

<改訂のポイント> 
3章:交差汚染防止の要件が追加されています。 
5章:交差汚染防止の要件が追加され、供給者の適格性評価が変更されています。 
8章:製品回収の関連で、品質欠陥の評価に関する品質マネジメントシステムへの期待が拡大されて 
  います。

PIC/S GMP ガイドラインとEU GMP ガイドラインは、多少の言葉の違いはありますが、内容的にほとんど 
違いはありませんので、EU GMP ガイドラインのほうで確認してみたところ、3章は3.6項が変わる程度で 
済みそうですが、5章は5.17項、8章は全体的に改訂されることになりそうです。

PIC/S GMP ガイドラインが改訂されますと、厚生労働省から“「PIC/SのGMP ガイドラインを活用する 
際の考え方について」 の一部改正について”の事務連絡も出ることになると思われます。 
前回の場合、PIC/S GMP ガイドラインが2017年1月1日に改訂され、厚生労働省の事務連絡は 
2017年8月9日に出ていました。 
PIC/S GMP ガイドラインの改訂版の内容 及び 厚生労働省の事務連絡の発出に注意が必要です。

■PIC/S GMP ガイドライン改訂について 
 https://www.picscheme.org/newsletters/5aefefa46412d 
■EU GMP ガイドライン 
 https://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4_en


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2.最近のウォーニングレターの概要   
注:文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言です。 
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■WL:320-18-40 インドの製造所の査察(2017/9/4~2017/9/8)でみつかった原薬製造における重大な 
CGMP違反に関する2018/3/9付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.開放形装置が使用される場所で原薬の汚染のリスクを最小化するための適切な予防措置をとること 
  を怠った。 
原薬製造設備の一部は、屋外に開いている。我々の査察官は、設備内の医薬品製造に使用される開放形 
装置の近くで鳥や虫のような害虫・害獣を発見した。これらの存在は、医薬品に汚染のリスクを与える。 
貴社は開放形装置を使って医薬品を製造している時の汚染のリスクを防ぐための適切な予防措置をとる 
ことを怠った。 
貴社は是正及び予防処置(CAPA)を約束したが、製品への品質や安全性の潜在的なリスクに対処して 
いないので、貴社の回答は不十分である。 
この文書への回答の中で、アメリカ向けに製造され販売されたリテスト期限内の全ての医薬品のリスク 
評価を提出せよ。全てのXX、中間体、害虫・害獣により汚染された可能性のある医薬品の評価を含めよ。 
2.原薬製造において、意図した使用・洗浄のための適切な設計と適合性をもった装置を持つことを怠っ  
  た。 
製造工程のXX及びXX段階で、貴社はXX容器を使用する。貴社の回答で、貴社は、XXの水は、XXの容器の 
洗浄に使用されると述べた。しかし、貴社の洗浄工程は不十分である。貴社は、XXから染み出る異物や 
その他の不純物の汚染を防げるという正当な理由に欠いている。さらに、貴社の装置は、再現性良く洗浄 
するのが難しい。 
貴社は回答で、XXは部分的にXXまで水と一緒に保管されていると述べた。XXででき、部分的に貯留水で 
満たされている容器の使用は、汚染のリスクを増やすだろう。さらに、装置の表面は、簡単に洗浄可能で、 
付加的な、吸収性がある、または反応性の高い性質を防ぐために建造されるべきである。 
この文書への回答の中で、 
・許容できないXX装置を、意図した使用にあった素材で作られた装置への交換を約束せよ。 
不適切な装置を使ってアメリカ向けに製造され販売されたリテスト期限内の全ての医薬品のリスクアセス 
 メントを提供せよ。装置の表面が、反応性が高く、吸収性があり、または付加的で、医薬品の品質・ 
 純度・安全性に影響を与えるかものなのかどうかを判断せよ。 
3.貴社の製造工程があらかじめ定められた品質属性を満たす原薬を再現性よく製造できることを示す 
  ことを怠った。 
我々の査察中、貴社は、原薬XXの製造工程を適切にバリデートすることを怠ったと認めた。さらに、我々 
の査察で、貴社の工程は、XX段階での適切な管理に欠けていることを発見した。約2年間を通して、 
24バッチが詳細不明の不純物によるOOSの試験結果を生んだ。貴社はこれらの不適合なバッチを不合格とし、 
それらのいくつかを再処理した。 
工程の適格性評価用バッチの製造の前に、全てのばらつきの重大な原因を特定し、作業全体の堅固な管理 
を開発しなければならない。貴社のプロセスバリデーションプログラムは、工程の再現性を支えるために、 
商業生産作業における工程パラメータとその他の変数に対処していない。貴社のプロセスバリデーション 
プログラムは、商業生産状態で、工程が好ましい品質の製品を一貫して製造できるかどうかを判断する 
ために十分な情報とデータを提供することが不可欠である。 
貴社は回答の中で、貴社の調査とバッチの不具合に対する適時性の回答が不十分であり、また、正式な 
変更管理をせずに工程の変更が開始されたことを認めた。貴社は不純物に関する規格と同一性を満たした 
たくさんのバッチから得られたデータを提供した。しかしこのデータは、適切な工程設計、管理、CAPA, 
変更管理の代わりにはならないし、貴社の工程が堅固であるという貴社の主張を十分に裏付けはしない。 
貴社は、安定した製造作業と一貫した医薬品の品質を保証するための工程管理をモニタリングするための 
適切な継続的プログラムを持っていない。 
この文書への回答の中で、下記の情報を提供せよ。 
・製品のライフサイクルを通じて、ばらつきの原因を特定し、堅固なデザインと管理を定め、バッチ内と 
 バッチ間のばらつきの監視を保証するデータ駆動型の、科学的に合理的なプロセスバリデーションプロ 
 グラム。また、工程の適格性評価手順と最近のバリデーションから得られた結果。 
・バリデーションバッチの安定性試験から得られる結果。 
・貴社の変更管理システムの包括的で独立した評価と改善。評価には、これに限定されないが、変更が 
 適切に正当化され、貴社の品質部門に承認され、効果が評価されることの保証を含めるべきである。 
 また、2015年9月1日以後の適切な変更管理手順の外で実施された全ての変更と製品品質への影響の回顧 
 的評価を含めよ。 
・CAPAシステムの包括的で独立した評価と改善。評価は、これに限定されないが、2015年9月1日以後の 
 全てのCAPAの効果の回顧的分析を含めよ。 
・医薬品の品質リスクとXXの不純物の毒性の評価。また、制定された不純物の規格を含む不純物の最新の 
 調査結果と、貴社の工程の改善(自動化を含む)が効果的であるという評価を提出せよ。 
●コンサルタントの推奨 
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサルタント 
を雇うことを強く勧める。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減する 
ものではない。貴社の経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。 
●結論 
FDAは2017年12月13日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm600931.htm

■WL:320-18-41 インドの製造所の査察(2017/5/25~2017/5/31)でみつかった原薬製造における重大な 
CGMP違反に関する2018/3/15付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.OOSの結果の適切な調査と適切な是正処置の不履行 
貴社のOOSの結果の調査は不十分だった。 
例えば、多くの場合、貴社は、結果の無効化を裏付けるための試験室の第一段階の調査をせず、リテスト 
の結果に基づいて、もともとの不合格の結果を無視した。また、潜在的な根本原因に関し製造作業を評価 
するための第二段階の調査も不足していた。 
貴社の回答は、OOSの結果の回顧的なレビュを含んでいた。貴社のレビュは、CAPAの不足を含んだ再発の 
パターン、調査が不十分な類似のOOSの結果を示している。貴社は、もともとのOOSの発生からかなりの時間 
が経過してしまっているので、不合格の結果について、信頼できる回顧的な根本原因の特定と、判断に 
関する科学的に論理的な根拠を提供することは不可能であると回答に付け加えている。試験室の失敗という 
仮説に関する信頼できる情報と科学的なエビデンスを提供するためには、タイムリーな調査が不可欠である。 
我々は2015年2月から2017年4月の間で、OOSの結果としてではなく、“インシデント(出来事)”として、 
多数のOOSの結果が調査されたことを発見した。貴社のインシデントの手順は、OOSの結果の実質的な調査 
を必要としない。貴社は回答で、この手順は不十分で、それゆえに、OOSの結果に関する貴社の判断は十分 
な調査と科学的に論理的な根拠により裏付けされていないと認めた。 
貴社は、適切な科学的正当性もなくOOSの結果を無効化しないことと、今後OOSの手順を使用することを約束 
した。 
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ。 
・アメリカ市場向け製品で得られた全ての無効化されたOOS(工程試験及び最終試験)の結果の回顧的レビュ 
 科学的正当性とエビデンスは決定的なものか評価せよ。最終的に試験室が根本原因であるとした調査に 
 関し、CAPAが十分であることを判断し、改善に関し、同じ根本原因に対して脆弱な他の試験室の手順が 
 改善により特定されることを保証せよ。最終的に試験室が根本原因であるかどうかに関わらず、いかなる 
 OOSについても、製造の徹底的なレビュ(例:バッチの製造記録、製造手順の適切性、原材料、工程の 
 能力、逸脱の記録、バッチの不合格の記録)を含めよ。それらのそれぞれの調査に関し、製造の根本原因 
 の可能性が判断されたものは、適切な工程の改善を含むCAPAの計画を提出せよ。 
・OOSの結果の調査に関する貴社のシステムの独立した評価 
 貴社の設備のOOSの調査を修正するためのCAPAを含めよ。CAPAの要素には、これに限定されないが、OOSの 
 結果に関する即時の試験室の調査、調査への強化された品質保証の参加、試験室の管理とは逆の傾向の 
 特定、第二段階の製造品質調査の適切な開始を含めよ。 
・逸脱、普通でない出来事、OOSの結果、苦情、不合格の調査を含む、貴社の全般的な調査システムの独立 
 した評価とCAPA 
 CAPAは、これに限定されないが、調査の能力の改善、手順の改善、調査の監督をする品質部門の十分な 
 改善を含めるべきである。 
2.試験手順に関する試験室の完全な管理記録の保持の不履行 
いくつかの場合、貴社は、試験されアメリカ市場に販売された原薬に関する完全なデータを保持することを 
怠った。例えば、我々は、同一性試験のサンプル重量、参照基準と試薬のバッチ/ロット数、装置の識別情報、 
関連する化合物に関する薄層の完全なクロマトグラフィ―のデータがない試験データシートを発見した。 
この文書への回答の中で 
・データ、記録、報告の不十分な点について、包括的な調査結果を提出せよ。 
 省略、変更、削除、記録の破壊、非同時の記録の完成、その他の不備について特定せよ。 
 さらに、CGMP情報が記録・保持されていな貴社の設備の作業の全ての部分について述べよ。 
 貴社の作業を通して、データの記録と、記録の保持の手順を修正するためのCAPAを含めよ。 
試験室の管理と製品の品質を評価のうえでの不完全なデータの影響のリスクアセスメントの要約を提出 
 せよ。 
試験室の記録が完全であることを保証するための包括的な是正処置を対象となる日付と一緒に提出せよ。 
●設備の継続的な観察 
以前の査察(2011年5月15日~17日、2014年4月14日~18日)において、FDAは同様の不備を挙げた。貴社は、 
回答の中でこれらの不備に対する特別な是正を提案した。これらの再発する逸脱は、貴社の医薬品製造に 
関する設備の監督・管理が不十分であることを示している。 
●コンサルタントの推奨 
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサルタント 
を雇うことを強く勧める。貴社の作業のサードパーティによるレビュは、これに限定されないが、調査、 
試験室の管理、データマネジメントシステム、品質部門の権限とリソース、その他の品質システムに関する 
要素を包括的に監査し、貴社の作業の修正を助けなければならない。貴社のコンサルタントの使用は、 
CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、全ての不備を解決し、 
継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。 
●結論 
この文書で言及した違反は包括的なリストとしては表されていない。貴社は、これらの逸脱の調査、原因 
の特定、再発の防止、貴社の全ての設備内でのその他の違反の防止に責任を負う。 
貴社が全ての違反を完全に是正し、我々が、貴社がCGMPに準拠していることを確認するまで、FDAは 
いかなる新しい申請や医薬品製造者としての貴社の追補リストの承認を保留する。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm602671.htm

■WL:320-18-42 韓国の製造所の査察(2017/11/27~2017/12/1)でみつかった医薬品製造における重大な 
CGMP違反に関する2018/3/29付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.貴社は、制定した規格や標準に一致することを保証するために、全ての必要な試験から得られる完全 
  なデータが含まれる試験室の記録を残さなかった。 
貴社は、貴社のOTC医薬品に関し、貴社が実施した最終製品の微生物試験を検証するためのローデータを 
提供できなかった。 
2.貴社は医薬品の安定性を評価するための適切に文書化された試験プログラムを制定して従うことを 
  怠り、また、安定性試験の結果を適切な保管条件と有効期限を判断するために使用することを怠った。 
貴社の安定性試験は、貴社が製造するOTC医薬品がラベル表示された使用期間中、規格内におさまることを 
保証するのには不十分である。例えば、貴社は、ラベル表示された使用期間を裏付けるために、6週間の 
加速試験のみを実施した。貴社は、長期間の安定性試験を実施しなかった。 
貴社の安定性試験プログラムは、OTC医薬品の有効成分の分析を含んでいないので不十分である。さらに、 
安定性試験プログラムは、試験の方法、試験の頻度、または、使用される容器/栓システムに関する情報を 
含んでいない。 
3.貴社は、製造される製品の各ロットの完全な情報と一緒に、ロットの製造指図・記録を作成すること 
  を怠った。 
貴社のロットの記録は、これに限らないが、製造工程で使用される原材料の重量、測定、XX工程の開始 
及び終了時刻、製造工程の各重要な段階を確認するサイン、最終製品のラベルのコピーを含む重要な 
製造の詳細の記録を含んでいなかった。 
4.貴社は、医薬品の製造、加工、包装、または、保管において、目的の使用とその洗浄やメンテナンス 
  において、作業を容易にするために、適切なデザイン・適切なサイズで、適切に設置された装置を 
  使用することを怠った。 
貴社は製造、包装、貴社のOTC医薬品のリリース試験に使用される装置が、目的の使用において、作業を 
楽にする適切なデザインであることを示すための適格性評価をしなかった。 
●不適切な回答 
貴社の作業がCGMPに準拠するための是正処置の十分なエビデンスを提供しなかったので、貴社の回答は 
不適切である。貴社の回答は、貴社が提出した全ての是正処置を完了するまでにとられる暫定的な手段 
を含んでいなかった。さらに、貴社の回答は、これらの違反が、使用期限内で現在アメリカ市場にある 
OTC医薬品に与えうる影響について取り組んでいなかった。 
●コンサルタントの推奨 
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサルタント 
を雇うことを強く勧める。第三者がCGMP順守に関し、貴社の全ての作業を包括的に監査すべきである。 
貴社の是正処置及び予防処置は、貴社が貴社のコンプライアンス状態の解決を図る前に、系統的な改善を 
確実にすることを助けるために、第三者により評価されるべきである。 
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣 
には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。 
●結論 
FDAは2018年3月8日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm604272.htm

■WL:320-18-44 香港の製造所の査察(2017/9/25~2017/9/28)でみつかった医薬品製造における重大な 
CGMP違反に関する2018/4/6付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.貴社は、製品の各ロットについて、出荷前に、各有効成分の同一性、力価を含む最終規格に十分に 
  一致するという試験室の判断を怠った。また、好ましくない微生物を含まないことが求められる製品の 
  各ロットについて、必要とされる適切な試験室の試験を怠った。 
貴社は、アメリカ市場向けのOTC医薬品を、各有効成分の同一性、力価の試験をせずに出荷した。さらに、 
貴社は、これらの医薬品を好気性細菌数や好ましくない微生物に関する試験をせずに出荷した。 
試験は、貴社が製造した医薬品が、貴社が有するとうたう化学的・微生物学的特性に関して制定した規格に 
合致することを保証するために絶対不可欠である。 
貴社は、貴社の医薬品の製造工程に関し、新しいサンプリング手順を作るつもりであると回答したが貴社の 
回答は不十分である。貴社の回答は、貴社のOTC医薬品の最終規格の制定に関する詳細の提出を怠っている。 
また、貴社は、関連する試験方法の詳細や、貴社の試験方法がアメリカ薬局方と同等またはそれよりよい 
ことを示すための比較研究の詳細を提出しなかった。さらに、貴社の回答は、規格を満たすことを保証する 
ために、貴社が保管しているアメリカに出荷した医薬品のサンプルの回顧的試験を実施するかどうかに 
ついてもふれていない。 
この文書への回答の中で、貴社の新たに制定した試験方法と出荷前に製品の各ロットを分析するための規格 
を提出せよ。また、アメリカ市場に出荷された使用期限内の貴社製品の全てのロットの保管品の試験から 
得られた結果のサマリを提出せよ。もし、OOSの出荷ロットをみつけたら、顧客への通知や製品回収と 
いった貴社がとるつもりの是正処置を示せ。 
2.貴社は医薬品の各成分の同一性を検証するために少なくとも1試験を実施することを怠った。貴社は、 
  供給者の試験結果を適切な間隔でバリデーションすることを通じて、貴社が試験を実施する代わりに 
  貴社が信頼する供給者の成分分析の信頼性を規定することを怠った。 
貴社は、OTC医薬品の製造に使用される入荷した有効成分やその他の成分について、その同一性、純度、 
力価、その他の品質特性について判断するための試験を怠った。代わりに貴社は、適格性が評価されて 
いない供給者の分析証明書をもっぱら信用した。 
貴社は、入荷する有効成分やその他の成分の同一性試験を実施するつもりで、サンプリング手順を制定する 
つもりであると述べたが、貴社の回答は不十分である。貴社の回答は、貴社のOTC医薬品のために試験される 
べき有効成分やその他の成分のリストの提出を怠った。また、貴社は、貴社の有効成分やその他の成分に 
関する試験方法がアメリカ薬局方と同等またはそれよりよいことを示す詳細を提出しなかった。 
この文書への回答の中で、供給者の分析証明書が正当であることを証明するために、有効成分やその他の 
成分の試験から得られる結果のサマリを提出せよ。さらに、全ての有効成分とその他の成分の規格を提出 
せよ。それには、実施されるサンプリングと試験の説明を含めよ。 
3.貴社は、その医薬品が適切な安定性試験により裏付けされた使用期限を満たすことを保証することを 
  怠った。 
貴社は安定性プログラムを制定していなかった。貴社は、貴社のOTC医薬品の化学的及び物理的特性が 
ラベルに表示された使用期間中、許容可能な状態であることを示すためのデータに欠けていた。 
貴社は、加速試験を実施し、安定性プログラムを制定するつもりであると述べたが、貴社の回答は不十分 
である。貴社の回答は、タイムラインを含む安定性試験の手順を含んでいなかった。また、貴社は、安定 
性データの裏付けがない使用期限が設定されアメリカに出荷された製品のためのリスク評価や試験の実施 
をするかどうかにふれていなかった。 
この文書への回答の中で、アメリカ市場に出荷された貴社の全てのOTC医薬品が使用期間中、その規格を 
満たすことを示すための安定性データを提出せよ。また、現在実施中の安定性プログラムの手順を提出せよ。 
4.貴社は、貴社が製造した製品が、貴社のうたう同一性、力価、品質、純度を持つことを保証するめの 
  製造指図・記録に関する適切に文書化された手順を制定することを怠った。 
貴社は、貴社の医薬品を製造するために用いられる工程をバリデートしていなかった。貴社は、性能適格 
性評価を実施せず、安定した製造作業と一貫した品質を保証するための工程管理のモニタリングに関する 
継続的なプログラムに欠けていた。 
貴社は、重要な製造段階を判断するために製造工程を評価するつもりであると述べた。また、貴社は、 
製造記録の原本の改良を含む製造工程のコンカレントバリデーションを実施するつもりであると述べた 
が、貴社の回答は不十分である。貴社は、貴社のバリデーション手順の提供をしていない。また、貴社 
は、新たに制定された製造のプロセスパラメータに基づく、改訂された製造記録を提出しなかった。 
この文書への回答の中で、貴社の各医薬品に関する工程の適格性評価に関するタイムラインを提出せよ。 
さらに、ロット間とロット内のばらつきを定期的にモニタリングするための貴社のアプローチの詳細を 
提出せよ。また、新たに定義されたXX時間やXXスピード、温度、バルクのホールド・タイムなどの 
プロセスパラメータと共に、改訂された製造記録のドラフトを提出せよ。 
●CGMPコンサルタントの推奨 
我々は、査察中、貴社がコンサルタントと一緒に作業していることを知っている。しかし、我々が貴社 
で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサルタントを雇う 
ことを強く勧める。 
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の 
経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。 
●結論 
FDAは2018年1月18日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm604456.htm

■WL:320-18-45 イギリスの製造所の査察(2017/7/24~2017/7/26)でみつかった医薬品製造における 
重大なCGMP違反に関する2018/4/9付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。 
1.貴社は、製品の各ロットについて、出荷前に、各有効成分の同一性、力価を含む最終規格に十分に 
  一致するという試験室の判断を怠った。 
貴社は、貴社のOTC医薬品XXが同一性・力価を含む規格に一致するかの試験をせずに出荷した。貴社は、 
試験手順、規格、製品の出荷を裏付ける分析データに欠けていた。 
貴社は回答の中で、今は、他にもあるが、“最終製品試験”に関する文書化されたSOPを持っていると 
述べた。しかし、貴社はこれらのSOPまたは貴社の医薬品を出荷するために貴社の契約試験室が使用して 
いる規格のコピーを提供しなかった。 
この文書への回答の中で、是正処置の計画と、全ての製品のロットが、アメリカへの出荷前に同一性と 
力価に関する試験がされていることを保証するための試験手順について述べよ。貴社の文書化された手順 
は、貴社の製品に関する試験の要件と、適切な許容可能な合格基準をもったバリデートされた試験方法を 
記述すべきである。 
2.貴社は、各成分のサンプルの、同一性、純度に関する文書化された全ての規格への一致、力価、品質 
  に関する試験を怠った。また、貴社は、供給者の試験結果を適切な間隔でバリデーションすることを 
  通じて、貴社が試験を実施する代わりに貴社が信頼する供給者の成分分析の信頼性を規定することを 
  怠った。 
貴社は、同一性、純度、力価、その他の規格を判断するために、XX製造のために使用する入荷した原材料 
の試験を怠った。 
代わりに、貴社は、適切なバリデーションを通して供給者の分析の信頼性を証明せず、少なくとも1つの 
同一性試験も実施せず、供給者の分析証明書から得られる結果を使用した。貴社は、貴社の成分の同一性 
を確認するために供給者の分析証明書を頼ってはならない。 
貴社は回答の中で、XXの製造に使用される全ての入荷原料について、規格に対する確認を行ったと言った。 
貴社は、入荷原料の試験に関する手順も、試験から得られる結果も提出しなかったので、貴社の回答は 
不十分である。さらに、貴社は、貴社の供給者の試験結果の信頼性をいかに証明するつもりかという情報 
を提出しなかった。 
この文書への回答の中で、入荷成分を試験するための手順を提出せよ。また、各成分の同一性、純度、 
力価、品質に関する文書化された規格への一致を試験するための計画の詳細の記述を提出せよ。 
貴社の製品に使用される全ての入荷成分の少なくとも1つの同一性試験をどう実施しようと考えているか 
を説明せよ。もし貴社が、純度、力価、品質に関する成分の試験を実施する代わりに貴社の供給者の 
分析証明書を受け入れるのならば、貴社の供給者の試験結果の信頼性を確認するための計画を説明せよ。 
3.貴社は、全ての成分、医薬品の容器、蓋、仕掛品、包装材料、ラベル、医薬品の合否を判断する責任 
  と権限を持った品質管理部門を制定することを怠った。 
貴社は品質管理部門が欠けていた。貴社は、CGMPの訓練、変更管理、年次製品照査、苦情処理、その他 
のさまざまな基本的な医薬品の製造・試験の作業の管理等、品質管理部門のたくさんの作業の文書化され 
た手順が欠けていた。 
貴社は回答の中で、貴社は小さな会社で、品質管理部門のリソースがないと述べた。貴社は、全ての品質 
関連文書のレビュと承認の責任を負っていると述べたが、貴社の回答は不十分である。会社のサイズに 
関わらず、医薬品製造業者として、貴社は、信頼できる作業を行うために責任を負い権限を持った品質部門 
を持たなければならない。 
この文書への回答の中で、貴社が、品質部門の職務を行う職員に関する定義された役割と責任をいかに制定 
するかを説明せよ。これらの個人は、一貫した医薬品の品質を保証するための責任を果たすために、適切な 
権限と十分なリソースを持っていなければならない。 
4.貴社は、貴社が製造した医薬品が、貴社がうたう同一性、力価、品質、純度を持つためことを保証する 
  ための製造指図・記録に関する適切に文書化された手順を制定することを怠った。 
貴社は、安定した製造作業と一貫した医薬品の品質を保証するための工程管理のモニタリングに関する 
継続的なプログラムを含む、貴社OTC医薬品XXのプロセスバリデーションが欠けている。 
貴社は、回答の中で、プロセスバリデーションの計画にふれなかった。 
この文書への回答の中で、貴社のバリデーション計画を提出せよ。貴社の製品に関する工程の性能適格性 
評価を実施するためのタイムラインと、バッチ間のばらつきの継続的なモニタリングに関する貴社のアプ 
ローチを含めよ。 
5.貴社は、貴社が製造した各ロットの完全な情報と一緒に、ロットの製造指図・記録を作成することを 
  怠った。 
貴社の製造指図・記録は、仕掛品や最終製品が品質要件を満たすことを保証するためのプロセスパラ 
メータを定義して文書化していなかった。例えば、貴社のロットの記録は、同一性、装置、実際のXX時間、 
温度、充填及び包装作業段階、歩留まり率のような情報を含んでいなかった。 
貴社は回答で、ロットの記録は、この情報を含むために修正されたと述べた。貴社は、これらのロットの 
記録のコピーを提出しなかったので、貴社の回答は不十分である。 
この文書への回答の中で、貴社の医薬品が、それぞれの重要なバリデートされた製造段階で完全に文書化 
されていることを示すために、貴社の医薬品の製造指図・記録原本を提出せよ。また、貴社の医薬品XXの 
サイン済の製造指図・記録を提出せよ。 
●コンサルタントの推奨 
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件を満たす手助けをする適格なコンサルタント 
を雇うことを強く勧める。 
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣 
には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。 
●結論 
この文書で言及した違反は包括的なリストとしては表されていない。貴社は、これらの違反の調査、原因の 
特定、再発の防止、貴社の全ての設備内でのその他の違反の防止に責任を負う。 
貴社が全ての違反を完全に是正し、我々が、貴社がCGMPに準拠していることを確認するまで、FDAはいかなる 
新しい申請や医薬品製造者としての貴社の追補リストの承認を保留する。 
出典:https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm604560.htm


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まとめ 
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いかがでしたでしょうか。 
1つ目の、PIC/S GMP ガイドライン Part 1 3章、5章、8章の改訂。 
特に5章、8章部分の改訂は、かなりインパクトがあるため、PIC/Sの改訂版の公開や、厚労省の事務連絡の 
動きに十分注意しておく必要があると思います。 

2つ目の、ウォーニングレターの話題。今回、5件のうち、WL:320-18-42,44,45の3件で、製造・指図記録の 
中味についての指摘している点が印象的でした。 
どの製薬会社様も、製造・指図記録書には、細かい大量の指図・記録をされていると思いますが、それらが、 
安定した製造作業と一貫した品質を保証するという視点で、内容的に足りているのか、また逆に、過剰な記録 
になっていないか、定期的に見直してみる必要があると思いました。

☆次回は、6/1(金)に配信させていただきます。

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