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2018.02.15
【最近のウォーニングレター】ASTROM通信<140号>
~安全な医薬品の安定供給をご支援する~
こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。
まだまだ寒い日が続いていますが、
さて今回は、最近FDA(米国食品医薬品局)
上のどのような点について指摘をしているのかを確認していきたい
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
最近のウォーニングレターの概要
注:
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■WL:320-18-09 中国の製造所の査察(2017/6/19~2017/6/22)
CGMP違反に関する2017/11/
1.貴社は、出荷前に、各有効成分の同一性や力価を含む、
実験室の判断の実施を怠った。
貴社は、同一性、
貴社は回答で、現在は、OTC医薬品の出荷前に、
試験をしていると述べた。貴社はまた、
最終製品2ロットに関する試験結果を提出した。
2.貴社は、各成分が同一性、純度、力価、品質に関し、
を試験することを怠った。
貴社は、適切な品質特性の規格順守のため、
例えば、貴社の手順は、
外観、重金属、
貴社は回答で、現在は、製造への使用前に、
述べた。貴社はまた、FDAの貴社製造所の査察後に、
関する試験結果を提出した。
3.貴社は、
査察中、我々の査察官は、使用期限なしで、
期間を通じて、その規格(例:有効成分の含有量)
発見した。
貴社は回答で、”
また、
●不適当な回答
貴社の2017年7月12日のFDAの査察結果に対する回答は不
するために是正処置をとっているという十分な証拠を提供しなかっ
・バッチの出荷判定前に各医薬品のバッチを分析するために、
品質管理試験の方法と規格
・有効成分の同一性と力価、及び、他のすべての品質特性(
関する、
・全ての入荷した成分に関する品質管理の合格基準と、
・供給者の分析証明をバリデートするための、
貴社はまた、同一性に関し、
・
監査、責任の概要説明)のサマリ
・アメリカに販売される全ての医薬品が、
安定性データと、現在進行中の安定性プログラムの標準操作手順(
・
●コンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、
を雇うことを強く勧める。貴社のコンサルタントの使用は、
ものではない。貴社の経営陣には、全ての不備を解決し、
●受託業者としての責任
医薬品はCGMPに従って製造されなければならない。FDAは、
所、包装業者、
製造業者の拡張と捉える。貴社は、
した医薬品の品質に関して責任がある。貴社は、医薬品が、
いることを保証する責任がある。
●結論
FDAは2017年9月14日、貴社に輸入警告措置66-
出典:https://www.fda.gov/ICECI/
■WL:320-18-11 イタリアの製造所の査察(2017/6/19~2017/6/
CGMP違反に関する2017/11/
1.貴社は、出荷前に、各有効成分の同一性や力価を含む、
実験室の判断の実施を怠った。
貴社は、出荷前及び販売前に、
2.貴社は、
貴社は貴社の製品の製造に使用する入荷した有効成分について、
判断するための試験を怠った。代わりに貴社は、
せずに、供給者の分析証明書に基づいてリリースをした。
3.貴社は、貴社が製造した医薬品が有するとうたう同一性、
製造及び工程管理の文書化された手順を定めることを怠った。
貴社は、貴社の医薬品の製造工程をバリデートしていなかった。
完全性、
4.貴社は、
貴社は、
●コンサルタントの推奨
もし貴社がアメリカ市場向けの薬の製造を再開する場合、我々は、
コンサルタントを雇うことを強く勧める。
を軽減するものではない。貴社の経営陣には、
●結論
FDAは2017年11月27日、貴社に輸入警告措置66-
出典:https://www.fda.gov/ICECI/
■WL:320-18-14 中国の製造所の査察(2017/7/31~2017/8/3)
違反に関する2017/12/5付ウォーニングレターには、
1.貴社は、医薬品の性質のための適切な洗浄とメンテナンス、
医薬品の安全性、同一性、力価、品質、
消毒、かつ/または、滅菌することを怠った。
例えば、査察官によって収集された写真のエビデンスに基づけば、
に使用される貴社の充填機は不潔で、
されて以来、XXシステムの消毒を怠った。
2.貴社は、貴社が製造した医薬品が有するとうたう同一性、
製造及び工程管理の文書化された手順に従うことを怠った。また、
怠った。
貴社は、製造と加工の手順に従うことを怠った。例えば、
管理は、原材料の管理、XXと最終製品の微生物学的試験の実施、
出荷判定を求めている。貴社の回答は、
3.貴社は、出荷前に、各有効成分の同一性や力価を含む、
実験室の判断の実施を怠った。また、
ついて、適切な実験室の試験を実施することを怠った。
貴社は、
部長は微生物学的試験は実施されなかったと述べ、
されていなかった。貴社は、いくつかの試験は、
試験報告も提供しなかった。
4.貴社は、様々な供給者からの有効成分、
貴社は、入荷した有効成分、
評価されていない供給者からの分析証明書(COA)
結果の適切なバリデーションを通じて供給者の分析の信頼性を確認
5.貴社は、
作成することを怠った
貴社は、
各バッチに関する記録はないと述べた。
●コンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、
雇うことを強く勧める。貴社のコンサルタントの使用は、
ない。貴社の経営陣には、全ての不備を解決し、
●結論
FDAは2017年11月2、貴社に輸入警告措置66-
出典:https://www.fda.gov/ICECI/
■WL:320-18-15 韓国の製造所の査察(2017/5/8~2017/5/12)
違反に関する2017/12/13付ウォーニングレターには、
1.貴社は、全ての成分、容器、蓋、中間材料、包装材料、
保管された医薬品を含む医薬品を承認したり不合格と判定したりす
品質管理部門に適用する文書化された責任と手順を制定することを
貴社には、適切な品質部門がない。
貴社には、これだけではないが、苦情、逸脱、変更管理、
機能に関する文書化された手順がない。
貴社は、
が製造し供給した製品の品質に責任があると述べた契約を、
有効成分の同一性や力価に関する出荷判定試験を貴社も委託業者も
その結果、貴社の医薬品のいくつかは、
この文書に対する回答の中で、
管理部門を定める文書化された手順を提出せよ。
・
・加工、包装、
貴社の供給者と委託者の適格性評価、選択、
2.貴社は、
されるラベル及び包装資材について、受入、識別、保管、
テストについて述べた文書化された手順を持つことを怠った。
貴社は、文書化された手順なしに、
貴社は我々の査察官に、バッチサイズに関わらず、
XXユニットが代表的なサンプルであることを示すデータを持って
この文書に対する回答の中で、
●委託業者の使用
OTC医薬品を含むすべての医薬品はCGMPに従って製造されな
が、製造工場、試験研究所、包装業者、
FDAは、委託業者を製造業者の拡張と捉える。
品質協定があるかどうかに関わらず、貴社は、
医薬品が、安全性、同一性、力価、品質、
製造されていることを保証する必要がある。
●コンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、
ントを雇うことを強く勧める。貴社のコンサルタントの使用は、
ものではない。貴社の経営陣には、全ての不備を解決し、
●結論
FDAは2017年8月23日、貴社に輸入警告措置66-
出典:https://www.fda.gov/ICECI/
■WL:320-18-16 韓国の製造所の査察(2017/5/29~2017/5/30)
違反に関する2017/12/13付ウォーニングレターには、
1.貴社は、バッチが既に販売されたかどうかにかかわらず、
の規格への適合について、徹底的な調査を怠った。
貴社は、XXクリームのXXロットに関し、
2回のリテストの結果もOOSだった。貴社は、
の特定と是正処置・予防処置(CAPA)
に、そのバッチを不合格にした。
貴社は回答の中で、職員を再訓練したので、今後は、
ンプランを決定すると述べた。貴社の回答は、どのようにして、
明確に述べていないので不完全である。
この文書への回答の中で
・2015年1月1日以降で、最終バッチの廃棄分も含め、
実施した全ての場合を事例についてリストアップせよ。
・OOSの結果の調査が適切に実施されることを保証するために、
・これに限定されないが、逸脱、普通でない出来事、
品質部門の最終的な承認を保証する改善された手順含む貴社の全体
情報を提供せよ。
2.貴社は、医薬品の安定性を評価し、
するために計画された適切な文書化された試験プログラムに従うこ
査察官は、貴社が、XXmlのXX容器に入れて、
貴社の製品は、異なるサイズのXX容器、XX容器、
貴社は回答の中で、今、
しかし、貴社の安定性試験のワークシートは、
この文書への回答の中で、
・有効成分の分析を含めるために、安定性手順の見直しをせよ。
・貴社の安定性試験の方法が、
・適切な裏付けとなる安定性データを持っていない、
の保管サンプルの分析を実施せよ。
3.貴社は、製造品をモニタし、
するための適切な管理手順を制定し、それに従うことを怠った。
貴社は、
安定した製造作業と一定の医薬品の品質を保証するための工程管理
が不足していた。
貴社は回答で、
の販売前に製造工程のバリデートに責任を持っていないので、
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ。
・
詳細な手順
・製品のライフサイクルを通じ、継続的な基準に基づき、
バッチ間のばらつきの管理を保証するデータに基づく科学的に合理
・
リスクアセスメントはアメリカに販売され使用期限内の製品を対象
●コンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、
雇うことを強く勧める。貴社のコンサルタントの使用は、
ない。貴社の経営陣には、全ての不備を解決し、
出典:https://www.fda.gov/ICECI/
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
まとめ
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今回は取り上げた5件のウォーニングレターのうち4件が輸入警告
指摘の内容としては、
・品質管理部門の責任や権限が明確になっていなかったり、
・試験が十分に行われていない
・安定性試験がされていない
といった、
少し前になりましたが、
日本の製薬会社様の場合、
文書化した品質管理体制のうち有名無実化してしまっている部分は
ないでしょうか。
☆次回は、2/15(木)に配信させていただきます。
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
おしらせ
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
きたる2月21日(水)~2月23日(金)
技術展インターフェックス大阪に出展いたします。
ブースは、【8-19】となります。
新大阪・大阪からは少し離れていて不便ではありますが、
いただければ幸いです。
よろしくお願いいたします。
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【発行責任者】
株式会社プロス
『ASTROM通信』担当 橋本奈央子
2018.02.01
【EU GMPガイドラインAnnex 1改訂案パブコメ募集】ASTROM通信<139号>
~安全な医薬品の安定供給をご支援する~
こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。
春が待ち遠しいこの頃ですが、
さて今回は、EU GMPガイドラインAnnex 1(無菌医薬品の製造)改訂案及びそのパブリックコメント募集
について取り上げたいと思います。
ヨーロッパに輸出していないので直接関係ないと思われる方もおい
ラインはPIC/S GMPガイドラインにも反映されるため、PIC/
うえで参考になります。
特に今回の改訂案は、グローバルな調和のためにWHOやPIC/
が出ればPIC/Sに反映される時期も早いと考えられます。
また、無菌医薬品の製造というタイトルですが、スコープとして、
の製造時、微生物、微粒子、
できるところがあるかと思います。
ということで、最後までお付き合いいただければ幸いです。
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EU GMPガイドラインAnnex 1の改訂について
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EU GMPガイドラインAnnex 1は、1971年に初版が出て以来、
全面的な見直しはされてきませんでした。
そこでECは、明確で、かつ、
より論理的な流れに変更するために、
全面的な見直しを行うこととしました。
主な変更点は下記の通りです。
・新しい章の導入:スコープ、ユーティリティ、
・QRM(Quality Risk Management)の原則の採用
・より論理的な流れにするための再編成
・より一層の明晰さを提供するために、
Annex 1改訂案の全文は下記URLから確認できます。
https://ec.europa.eu/health/
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Annex 1改訂案のポイント
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現在日本で参照されているPIC/S GMPガイドラインAnnex 1と比較して、今回のEU GMPガイドラインAnnex 1
改訂案の変更のポイントをまとめてみました。
1章 スコープ
・新しく追加された章です。
・
・Annex 1無菌医薬品を対象としているが、無菌医薬品だけでなく、
ピロゲンの汚染管理をサポートするために使えるという記述が追加
2章 原則
・記述が大幅に追加になっています。
・ここにも、品質リスクマネジメントの原則に従って工程、装置、
いう記述が登場します。
・汚染管理の戦略の文書の中で、
a)プラントと工程の設計
b)装置と設備
c)人員
d)ユーティリティ
e)原材料の管理-工程内の管理を含む
f)製品の容器と蓋
g)ベンダの承認-例えば、主要成分、成分の滅菌、
h)外部委託サービスに関し、例えば、滅菌の場合、
なエビデンスが委託者に提供されなければならない
i)工程のリスクアセスメント
j)プロセスバリデーション
k)予防保全-汚染の重大なリスクをもたらさない装置や設備(
l)洗浄と消毒
m)モニタリングシステム-環境汚染の発見を最大限に行う、
実現可能性の評価を含む
n)予防-傾向分析、調査、是正処置・予防処置(CAPA)、
のニーズ
o)上記システムからの情報に基づく継続的改善
3章 医薬品品質システム(PQS)
・新しく追加された章です。
・EU GMPガイドライン1章の医薬品品質システムの要件に加え、
いといけないと書かれています。
a)無菌性の保証を含む無菌製造製品の安全性、品質、
ため、
b)
c)手順、工程、装置の不具合の根本原因の分析は、
予防処置が実施されることを保証するために重要であること。
d)汚染を防止するために汚染のリスクを特定・評価・除去(
検知し、
メントが実施されること。
リスクアセスメントは文書化され、リスクを軽減し、
にとられる判断のための論理的根拠を含むべきである。
として、変更管理や定期的な製品品質レビュの間に、
e)無菌製品の仕上げと輸送に関わるプロセスは、
を損なってはならない。また、
保証しなければならない。
f)無菌医薬品の品質の判定に責任を負う人員は、
・効能に従って製造されたことを確認するために、
製造と重要な品質特性に関する適切な知識を持っていること。
4章 人員
・記述が増えています。
・4.1章、4.4章~4.6章あたりに、
ならないという記述や、
5章 建物
・記述が増えています。
・特にバリア技術の詳細な記述が追加されています。
6章 設備
・冒頭に、
されています。
・それ以外にも、例えば下記の記述が増えています。
*
*洗浄工程がバリデートされていなければならない(6.5章)
7章 ユーティリティ
・新しく追加された章です。
・水、空気、真空に関する要件がまとめられています。
8章 製造と特別な記述
・
・凍結乾燥技術の詳細な記述が追加されています。
9章 生存環境(Viable Environment)及び非生存環境(Non-viable Environment)と工程のモニタリング
・新しく追加された章です。
・環境モニタリング、生存環境(Viable Environment)のモニタリング、非生存環境(Non-
のモニタリング、無菌工程シミュレーション(Aseptic Process Simulation)について詳細に書かれています。
10章 品質管理
・具体的な品質管理の要件が追加されています。
11章 用語集
・5ページにわたる用語集が追加になりました。
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
Annex 1改訂案に対するパブリックコメントの募集
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
ECは、
協力して準備し、
●パブリックコメントの提出方法●
ECのパブリックコメント募集サイト(https://ec.
からダウンロードしたテンプレートにコメントを記入し、SANT
してください。
コメントは、ブリュッセルの健康・食品安全総局(Unit SANTE B/4, BE-1049 Brussels)に送ることもでき
ます。
コメントには、名前、e-mailアドレス、
であれば、組織と分類(企業/ビジネス、国家の諸機関(支部、
も記載してください。もし、あなたが企業の代表であれば、
未満、従業員が250人未満)
もし、あなたの組織が透明性登録(Transparency Register)をしていれば、
を記載してください。
パブリックコメントはインターネット上に公開される予定です。
なお、ISPEのメンバまたはグループは、
その場合は、
までに、ISPEのコメント送付先(regulatorycom
コメントはISPEの専門家チームによって吟味されたうえで提出
また、ISPEに提出されたコメントは、
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
まとめ
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
EU GMPガイドラインAnnex 1改訂案は、以前に比べて章立てがすっきりし、かつ、
やすくなっているように思います。また、
なる部分が多いと思います。
ところで、
“monitoring”
ます。
是非、ご一読ください。
☆次回は、2/15(木)に配信させていただきます。
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
おしらせ
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
きたる2月21日(水)~2月23日(金)に開催される医薬品・
フェックス大阪(会場:インテックス大阪)に出展します。
ブースは、【8-19】となります。
お時間がおありの方は、
よろしくお願いいたします。
◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇
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本メルマガは、名刺交換させていただいた方に、毎月1日、
いたしております。
今後このような情報が必要ない方は、お手数ですが、
hashimoto@e-pros.co.jp
【発行責任者】
株式会社プロス
『ASTROM通信』担当 橋本奈央子