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2018.08.31
【最近のウォーニングレター】ASTROM通信<153号>
~安全な医薬品の安定供給をご支援する~
こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。
まだまだ暑い日が続いていますが、いかがお過ごしでいらっしゃい
今回も、これまでも何回か取り上げているFDA(米国食品医薬品
ウォーニングレター(4件)について見ていきたいと思います。
この4件の中には、日本の原薬製造所のデータ・インテグリティに
ので、是非参考にしていただければと思います。
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最近のウォーニングレターの概要
注:文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言
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■WL:320-18-60 中国の製造所の査察(2017/8/15~2017/8/18)
重大なCGMP違反に関する2018/6/26付ウォーニングレ
1.貴社は、出荷前に、医薬品の各ロットについて、各有効成分の
を十分に満たすかどうか、試験室の判断を行うことを怠った。
貴社は、子供向けOTC医薬品の受託製造業である。貴社は、OT
力価を含む規格に一致することを裏付けるデータなしに出荷した。
貴社は回答の中で、最終製品について貴社が実施した試験は、有効
を含んでいないが、貴社の顧客が、貴社が製品ロットを出荷した後
ないと述べた。また、貴社は1年に1回、貴社の最終製品について
受けるよう調整するつもりだと述べた。
貴社は、最終製品の規格をXXの同一性と力価を含むように改訂し
に同一性や力価に関する試験を行うことを試験要件に含めなかった
貴社は、アメリカに販売した医薬品の品質を保証するために、保管
力価の試験結果を提出しなかった。
この文書への回答の中で下記の情報を提供せよ。
・ロットの引き渡し判断の前に、貴社の各OTC医薬品の分析をす
微生物試験の方法と規格
・アメリカに販売された使用有効期限内の全てのOTC医薬品の保
結果のサマリ
これらの試験結果には、有効成分の同一性と力価、その他の化学及
である。
2.貴社は、製品の各成分の同一性を確認するために少なくとも1
貴社は、適切な間隔で供給者の試験結果のバリデーションを通じた
ている成分の供給者の分析の信頼性の証明を怠った。
貴社は、XXを含む入荷した成分の同一性に関する試験を怠り、代
供給者の分析証明書(COA)に頼った。
貴社は回答の中で、有効成分XXを含む入荷した成分の同一性試験
また貴社は、有効成分の各ロットの同一性試験を実施できる試験機
貴社は、他の成分の試験計画や、全ての入荷原料のロットの同一性
を示すことを怠ったので貴社の回答は不十分である。また、貴社の
評価するために供給者の分析証明書を使用する場合、供給者の信頼
ことも怠った。
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ。
・全ての入荷原料の品管のリリース規格と、各ロットに関し貴社が
・各原材料の製造業者から得た分析証明書をバリデートするための
から得られる試験結果のサマリ
・貴社が製造したOTC医薬品を試験する契約施設の適格性を評価
・各供給者から得た全ての容器、蓋、原料が適切に確認され、適切
割り当てられ、不適切な容器・蓋・成分の使用を防ぐために、入荷
かどうかを判断するための原材料システムの包括的で独立したレビ
3.貴社は、医薬品の安定性を評価し、その結果を適切な保管条件
使用するための文書化された試験プログラムを制定し、それに従う
貴社は、貴社の製品の化学及び微生物学的特性が、ラベルに表示さ
状態にあることを示すための適切な安定性試験を持っていなかった
に基づきXXの使用有効期限を12ヶ月とした。貴社は、有効成分
貴社は回答の中で、貴社の安定性試験の手順により、最終製品のサ
するつもりであると述べた。しかし、貴社の手順は、有効成分の含
いないので、貴社の回答は不十分である。
この文書への回答の中で、以下の情報を提出せよ。
・これに限定されないが、各安定性試験の工程の中で、有効成分の
改訂され継続した安定性試験のためのSOP
・アメリカに出荷された使用期限内の全ての製品について、規格を
性を示す方法を使った、安定性試験の結果
もしOOS(Out-of-Specification)の結果
4.貴社は、製造された医薬品の各ロットの製造及び管理に関する
記録を作成することを怠った。
貴社は、各ロットの製造記録に関する完全な情報が不足していた。
や製造に使用する製造装置の識別を怠った。貴社は、出荷した製品
は管理番号を持っていなかった。貴社は、この基本的な情報が欠け
ロットのリストを我々査察官に提出した。
貴社は回答の中で、貴社の新しいロット附番システムと、いかに貴
述べた。また、貴社は、改訂された製造記録のコピーも提出した。
●受託製造業者としての責任
医薬品はCGMPに従って製造されなければならない。FDAは、
試験機関、包装業者、ラベル業者などの独立した受託業者を使用し
FDAは、受託業者を製造業者の延長としてみなす。
貴社には、プロダクトオーナーとの契約があるかどうかに関わらず
した医薬品の品質に関する責任がある。貴社には、医薬品が連邦食
製造されたことを保証することが求められる。
●品質システムのガイダンス
CGMPの法令の要件を満たすために、最新の品質システムとリス
助けとして、FDAのガイダンス文書である“Quality Systems Approach to Pharmaceutical
CGMP Regulations”を見よ。
●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件
タントを雇うことを強く勧める。第三者が貴社のCGMPを遵守に
を包括的に監査するべきである。貴社のコンサルタントの使用は、
を軽減するものではない。貴社の経営陣には、全ての不備を解決し
責任が残る。
●結論
FDAは2018年2月14日、貴社に輸入警告措置をとった。
出典:https://www.fda.gov/ICECI/E
■WL:320-18-61 中国の製造所の査察(2017/9/11~2017/9/15)
CGMP違反に関する2018/6/27付ウォーニングレターに
1.OOSの結果を、手順に従って適切に調査し文書化することを
貴社のOOSの調査のレビュで、貴社にはOOSの結果を調査し、
不足していることを発見した。
〇分析のOOS結果
貴社はXXのロットXXに関する、規格より著しく低いOOSの分
規格より低い結果の出たXXのロットXXのOOSの分析結果の調
両方のケースにおいて、貴社の大まかな調査では異常は見つからず
が十分に洗浄されていなかった可能性があるとだけ述べた。貴社は
科学的な正当性にも欠けていたが、OOSの結果を無効とし、両ロ
リリースした。
試験室のエラーとみなしたうえでの合格の再試験結果の受容は、も
調査を終了するには不十分である。
実際の溶液、試験ユニット、ガラス容器の再分析は、試験室のエラ
ために不可欠である。再試験が根本原因を明らかにしていないとい
室のエラーがあったかどうかを判断するのに役に立つ。試験室の調
証拠が不足している時はいつでも、製造の潜在的な原因の徹底的な
である。
貴社は、根本原因を評価または証明する科学的正当性も調査もなか
我々の査察後、貴社は、原薬がガラス容器の残留の洗浄剤の存在で
いうことを示したと述べた。しかし、貴社の回答は、貴社の調査デ
〇残留溶媒によるOOSの結果
貴社は、原薬XXロットXXに関し、残留溶媒XXの試験(規格:
調査P201611001を開始した、調査は、試験室の試験の異
3回試験し、規格の上限に非常に近い結果を得た。貴社は、統計的
間に大きな違いを示したと述べて、最初の不合格の結果を無効化し
の根本原因について更なる評価をすることが欠けていた。
貴社は、そのロットを、原薬XXロットXXの社内生産において中
した。
原薬の試験結果を無効にするために“棄却検定”を使用することは
な処理は、極端な試験結果の原因を特定せず、単なる情報の利用に
もともとのOOSの結果に似て上限値に近かった複数の再試験の結
さらに、貴社のOOSの調査手順Q0100012.001は、オ
新しいサンプルが試験されるべき場合について詳細に述べているの
この文書への回答の中で
・アメリカ市場にある製品で得られ、無効化された全てのOOSの
科学的な正当性とエビデンスが決定的かどうかを評価せよ。最終的
調査に関し、是正処置及び予防処置(CAPA)の計画の妥当性を
脆弱な他の試験方法が改善の対象とされていたことを保証せよ。試
または、根本原因が特定されていないOOSの結果について、ロッ
妥当性、工程の能力、逸脱の記録、ロットの不具合の履歴を含む製
各調査おいて製造の潜在的な根本原因であると確認したもののCA
必要に応じて、工程の改善を含めよ。
・OOSの結果を無効化するために統計的な棄却検定が使用された
医薬品の品質に対する潜在的な影響を判断せよ。
・貴社のOOSの結果を調査する総合的なシステムを評価せよ。O
CAPA計画を提出せよ。貴社のCAPAは、貴社の改訂されたO
試験室の管理の傾向の悪化を特定し、試験室の原因が最終的に確認
製造の原因を調査する品質部門の改善を含むことを確実にすべきで
・貴社の逸脱、不具合、苦情、OOS結果、不合格の調査に関する
した評価をせよ。貴社のCAPAは、これに限定されないが、調査
された手順、品質部門の監督を改善することを含むべきである。ま
手順を含めよ。
2.品質部門が重大な逸脱が調査され、解決されることを確実にす
貴社は、回顧的レビュから見つかった2015年2月からの分析用
(例:データ削除、サンプルのトライアル注入、監査証跡の紛失)
かった。貴社は重大なデータ・インテグリティの欠陥を発見した時
データセットに広げなかった。また、重要なデータのインテグリテ
の是正処置を怠ったので、貴社の調査は不十分である。我々査察官
後に実施されたロットリリースの試験中に、原薬XXロットXXの
を消したことを発見した。
貴社は回答で、分析用クロマトグラフィデータの更なる回顧的レビ
実施し、不適切な積分と残留溶媒の結果、関連する溶液の非連続的
適合性試験データ、連続注入のデータを発見したと述べた。貴社は
したことを示す詳細を含んでいないので、貴社の回答は不適切であ
サンプル試験日付と結果、再試験とオリジナルのデータの比較、評
なレビュの記録”が含まれているべきである。貴社の回答は、デー
根本原因の評価と、規格に合わなかった全ての製品に関する是正処
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ。
・我々の指摘に応えて開始された逸脱調査GOV-2017001
・関連する付属書類も含んだ、貴社の回顧的レビュ(手順SD-Q
〇無菌工程に関する更なる懸念
我々査察官は、事前承認査察の一部として評価された無菌製造作業
した。例えば、貴社は、貴社が無菌の粉末を製造している作業場X
クルを記録した電子データの保管を怠った。貴社は、電子データを
された記録のみを保管した。
貴社は、製造エリア内の生育不能な粒子のモニタリングに関する電
かった。我々査察官は、貴社は無菌原薬が製造された2017年8
XXのグレードAとグレードBのエリアにおける生育不能な粒子の
証跡機能を無効にしたことを発見した。また、粒子数を含むデータ
かの表示もなく修正されていた。
貴社は回答の中で、これらの指摘についてのレビュを提出した。貴
査察以後の全ての不適当な生育不能粒子のモニタリング記録の製品
貴社は貴社の結論を裏付ける十分なデータの提供や、データシステ
より包括的なCAPAの実施の約束をしなかったので、貴社の回答
我々の査察は、不十分な無菌処理作業も明らかにした。この文書へ
提出せよ。
・製造中の適切な無菌業務とクリーンルームの作業を保証するため
全ての製造ロットを定められた通りに監督者が監視することを確実
含めよ。
また、無菌作業中とその他の作業の品質保証部門の監視の頻度を述
・貴社の無菌工程、装置、設備に関わる全ての汚染の危険の包括的
ISO 5エリアの全ての人の相互作用、装置の配置と人間工学、ISO 5エリアとその周辺の部屋の
空気の品質、設備のレイアウト、人の流れ、原理材料の流れを含む
せよ。また、汚染の危険のリスクアセスメントで見つかったことに
の計画をタイムラインと共に提出せよ。
●データ・インテグリティの改善
貴社の品質システムは、貴社が製造した薬の安全性、効果、品質を
完全性を適切に保証していない。この文書への回答において、次の
A.アメリカに販売された薬のデータのレビュの結果を含む、デー
の範囲に対する包括的な調査
B.貴社の薬の品質で発見された不具合の潜在的な影響についての
アセスメントにはデータ・インテグリティの欠落の影響を受けた薬
れた患者のリスクと、継続的な操作によるリスクの分析を含めるべ
C.全体的な是正処置及び予防処置の計画の詳細を含む貴社の管理
詳細なCAPAの計画では、貴社により生成される試験データ、製
データを含む、全てのデータの信頼性と完全性を貴社がいかに保証
述べるべきである。
このCAPAの計画の一部で、貴社のコンピュータシステムの設計
権限、監督等)における脆弱性の改善にも焦点があてられるべきで
●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した逸脱の性質に基づき、我々は、CGMP要件
タントを雇うことを強く勧める。また、適格な第三者が、貴社のC
を含む)に関し、貴社の作業のシステムの包括的な監査をし、貴社
効果を評価することを勧める。
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の
の経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証
●結論
この文書で言及した逸脱は包括的なリストとしては表されていない
原因の特定、再発の防止、その他の逸脱の防止に責任を負う。
貴社が全ての逸脱を完全に是正し、我々が、貴社がCGMPに準拠
いかなる新しい申請や医薬品製造者としての貴社の追補リストの承
出典:https://www.fda.gov/ICECI/E
■WL:320-18-62 インドの製造所の査察(2017/7/27~2017/8/4)
重大なCGMP違反に関する2018/7/5付ウォーニングレタ
1.貴社は、ロットがすでに販売されたかどうかに関わらず、ロッ
つかない不一致や不具合を徹底的に調査することを怠った。
貴社は、適切な調査や科学的な正当性もなく、OOSの結果を無効
a.2017年1月に、貴社は、ロットXXの安定性試験中にXX
貴社のOOS報告で、クロマトグラフィの異常はなく、システムの
仮定される原因は、不十分なカラム効率(column efficiency)のせいであると述べた。
査察中、貴社の試験室のマネージャは保持時間、クロマトグラフィ
ファクタは適切で、特定の根本原因は示さなかったと述べた。貴社
結果を得て、OOSの結果を無効化した。
2017年3月、貴社はロットXXの安定性試験中にXXの不純物
分析者がHPLCのバイアルを不適切にすすいだとことを疑った。
オリジナルのカラムと新しいカラムの両方を使い、第二の分析者に
バイアルも新しいバイアルもOOSの結果を得た。貴社は十分なエ
貴社の調査は、OOSの結果はサンプルのバイアルの汚染によると
貴社は保管サンプルの試験から合格結果を得た後、OOSの結果を
貴社は、調査の結論を出した後、徹底的な分析と安定性試験中に得
医薬品XXの5ロットの自発的な回収を開始した。
貴社はFDAに、XXの分析の不合格の明らかな根本原因はXXか
しかし、調査は、XXの影響を受けた可能性がある使用期限内のア
他の全てのロットの適切な評価に欠けていた。
b.安定性の加速試験下での、XXのロットXXの、XX規格に関
貴社はOOSの結果を得た。試験室内で突き止められる根本原因を
繰り返しの分析中に合格結果を得て、Phase IIの製造の調査をせず、OOSを無効化した。
調査の後、貴社は徹底的な分析と安定性試験中に得た結果により、
XXを越えることを許す、基準を満たさないXXの使用が不具合の
には、根本原因と、この大きな問題の影響範囲に関する十分な情報
上記の2つの例において、貴社は、潜在的な製造の原因に取り組む
調査への拡張を怠った。調査で試験室のエラーとする決定的なエビ
場合、潜在的な製造の原因の徹底的な調査が実施されなければなら
仮説に基づく新しいサンプルの試験から得られる合格結果の採用は
不十分である。
貴社は、貴社のOOS管理手順を改訂し、OOS調査の回顧的レビ
根本原因の確認や効果的な是正処置と予防処置(CAPA)の実施
回答は不十分である。また、貴社が供給者から受け取ったXXの不
による使用が適切なのかどうかについて取り組むことをしていない
貴社には、基準を満たしていないことによるXXの回収という気が
2017年、貴社は、繰り返すXXの苦情により非経口医薬品XX
完全性と無菌性の喪失により4つの非経口薬の全ロットのClas
更に、貴社は、XXに関する是正処置としてXXを加える検討をし
またはXXの製造の品質に関する継続した問題を解決しようとして
の容器密閉システムの耐久性と品質は、XXを一時的に保管し、使
臨床設備で投与されるまで、堅牢性を保証するために重要である。
の容器の密閉と、XXの製造工程の脆弱性に関し、XXの信頼性を
コミットメントが欠けている。
この文書への回答の中で下記の情報を提供せよ。
・アメリカ市場向け製品(工程及び最終製品試験)で得られ、無効
回顧的で独立したレビュ
科学的正当性とエビデンスが決定的なものかどうか評価せよ。最終
あるとされた調査に関し、CAPAの適切性を判断し、同じ根本原
が改善の対象とされていることを保証せよ。試験室で、結論が出て
が特定されていないOOSの結果について、製造の徹底的なレビュ
製造ステップの妥当性、原材料、工程の能力、逸脱の記録、ロット
・使用期限内にある製品の全てのOOSの調査の回顧的レビュをま
製造の根本原因が特定され、意味のある改善が指示されているCA
名前、もともとの結果の日付、最初とリテストのOOSの結果、O
根拠、詳細な評価の結果を含めよ。また、回顧的レビュにより、貴
市場への追加のアクションも含めよ。
・これに限定されないが、最終的に根本原因が試験室でないと確認
調査を拡大することを保証する、完全に修正されたOOSの調査の
・XXの増加の原因につながる容器の密閉システムの不具合の根本
・過度のXXに関連するXXの供給者(すなわち、原材料の製造業
ある使用期限内の全ての製品のロットの保管サンプルの試験
・全ての原材料の容器の密閉の品質と、XXの製造を行う全ての製
した評価
この詳細な評価には、原材料の容器密閉の供給者と、XXとXXの
の適切性の評価を含めよ。
・XXとXXに関する原材料XXの調達手順とXXの製造工程の完
XXのサプライチェインと製造に関係する全ての部署の役割と責任
7月1日以降に製造されたXXの全てのロットに関し、原材料XX
供給者と製造業者と、ベンダのロット番号を提供せよ。誰がXXの
(XXを使用した作業等、工場内の作業の特異性を含めよ)を実施
原材料の供給や製造に関係する下請業者や組織を含めよ。
・ベンダが作成した分析証明書(COA)
・逸脱、不具合、苦情、OOSの結果、不合格に関する調査のため
貴社のCAPAの計画には、これに限定されないが、逸脱、不合格
のばらつきの原因のレビュの改善や、CAPAの効果を保証するた
改善を含めよ。
2.貴社は、製造された医薬品の各ロットの製造及び管理に関する
製造指図記録を作成することを怠った。
我々査察官は、作業者が信頼できないデータを記録していることを
2017年7月27日に、査察官は、貴社の作業者が、作業が完了
XXラインの外観検査のデータを入力しているのを発見した。文書
を実施したと示していた。一致するデータなしに、いかに文書の一
我々の質問に対し、貴社の製造所のシニアマネージャは説明ができ
我々は、SOPを改訂し職員を再教育する貴社の努力を認める。し
または、同時に報告されていない可能性のある事象に回顧的な評価
貴社の回答は不十分である。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ。
・外観検査の文書に限定されないが、報告されたデータの完全性、
ための製造記録の包括的で独立したリスクアセスメント
製品をリリースするために使用したデータが、帰属可能で、判読可
原本または真正なコピーであり、正確であることをいかに判断した
の再試験を含めよ。
・文書作成の手順が不適当か判断するために、貴社の製造・試験作
文書作成システムの完全な評価を提出せよ。文書作成手順を包括的
計画に含めよ。また、貴社が完全で同時に作成された正確な記録を
3.貴社は、製品の製造、加工、包装、または保持で使用される建
することを怠った。
我々査察官は、貴社の設備内の、そった天井のパネルや、水の流れ
ぬれて傷んだ重大なエビデンスを発見した。例えば、XXの上、天
エリアの上の天井、品質管理試験室の外側の職員廊下で明らかだっ
更に、我々査察官は、建物のプレナム室から滅菌後のエリアに空気
密閉されていない職員廊下の上の天井パネルとXXを発見した。
貴社の設備管理部門は、医薬品製造の継続的な適合性を保証するた
保つことが不可欠である。
貴社は、水による傷みを査察の数日前に降ったモンスーンの雨のせ
のケースでは、発見されたしみや、さびたパイプ、そった壁や天井
湿気の存在を示していた。貴社の回答は、水漏れの修理と、いくつ
いる。しかし、設備のダメージと、湿度の問題が存続している設備
速やかに取り組むという製造管理の日々の責任に適切に対処してい
この文書への回答の中で、下記の情報を提供せよ。
・貴社の設備と装置のための予防保全プログラムと、その効果を保
包括的で独立したレビュ
計画には、これに限定されないが、降雨で予想される季節変動に関
である。
・問題の迅速な検知、修繕の実施、その他の適切なアクションを保
繰り返しの慎重な監視を正式に実施するCAPAの計画
・貴社の過去の製品の回収にも関係がある、菌類やその他の微生物
問題を防ぐために設備内の湿度のレベルをモニタし管理する計画
・貴社の環境の適格性の戦略を含む、水による傷みを改善した後の
●データ・インテグリティの改善
貴社の品質システムは、貴社が製造した薬の安全性、効果、品質を
完全性を適切に保証していない。この文書への回答において、次の
A.アメリカに販売された薬のデータのレビュの結果を含む、デー
範囲に対する包括的な調査
B.貴社の薬の品質で発見された不具合の潜在的な影響についての
アセスメントにはデータ・インテグリティの欠落の影響を受けた薬
された患者のリスクと、継続的な操作によるリスクの分析を含める
C.全体的な是正処置及び予防処置の計画の詳細を含む貴社の管理
詳細な是正処置の計画には、貴社により生成される微生物及び分析
FDAに提出されたデータを含む、全てのデータの信頼性と完全性
つもりかの詳細を述べるべきである。
●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件
タントを雇うことを強く勧める。また、適格な第三者が、貴社のC
作業の包括的な監査をし、貴社の是正処置と予防処置の完了と効果
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の
経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証す
●設備での繰り返される違反とFDAとの会議
FDAは2010年の11月1日付のウォーニングレター(WL3
は回答の中で、これらの違反に関する明確な改善を提案した。貴社
違反は、貴社の製造所の医薬品の製造の監督と管理が不適切である
特に、我々のウォーニングレターは、これに限定されないが、非無
失ったエビデンス、最も最近の分析に関する品質の問題、不純物、
品の繰り返される重大な欠陥の履歴について検討している。これら
改善の欠如により悪化してきた。そして、ほとんどの場合、適切に
取り除くために、FDAの介入が必要だった。
FDAはB社が査察開始と同じ日にこの設備を買収したことを知っ
計画するために、このレターを受領後5日以内にFDAに連絡をと
B社の包括的な改善計画を論じるために準備をせよ。
●結論
この文書で言及した違反は包括的なリストとしては表されていない
原因の特定、再発の防止、その他の違反の防止に責任を負う。
貴社が全ての違反を完全に是正し、我々が、貴社がCGMPに準拠
いかなる新しい申請や医薬品製造者としての貴社の追補リストの承
出典:https://www.fda.gov/ICECI/E
■WL:320-18-63 日本の製造所の査察(2017/11/13~2017/11/1
重大なCGMP違反に関する2018/7/17付ウォーニングレ
1.貴社は、貴社の原薬が制定された規格や標準に従うことを保証
試験室の試験から得られる完全なデータを保持することを怠った。
貴社は、原薬の試験から得られたデータが正式なロットの記録に含
されていることを保証していない。例えば、貴社は2015年7月
ロット#XXの関連物質の試験に関し合格の結果を報告した。しか
早い時間に収集された同じロットのOut-of-Specifi
分析結果と、次の日に報告された結果を発見した。貴社は、ロット
よってレビュされるデータに、このデータを含めなかった。我々査
ない他の製品で同じパタンがあることを記録した。
貴社は回答の中で、この”トライアル分析“は、HPLCの調整の
実施されたものだと説明した。しかし、貴社の説明は、なぜ、標準
溶液を使って”トライアル分析“が実施されたか、また、なぜ、U
クロマトグラフィのシステムは適切であることを確認するシステム
余分な分析を実施したかに触れなかった。
貴社はこの査察の後に実施した回顧的レビュで、オリジナルのロッ
いない電子データの事例を他にも発見したことを認めた。貴社のレ
のみを評価し、CGMP情報が生成され保持される製造設備内の作
さらに、貴社は、貴社のレビュの基準と方法の詳細を提出すること
●データ・インテグリティの改善
貴社の品質システムは、貴社が製造した薬の安全性、効果、品質を
完全性を適切に保証していない。我々は、貴社の改善を支える適格
雇うことを強く勧める。
この文書への回答において、次の情報を提供せよ。
A.データの記録と報告における不正確さの範囲に対する包括的な
調査には下記を含めよ。
・調査手順と方法論の詳細:アセスメントの対象となる全ての試験
の概要、貴社が除外を検討している作業の正当性を示す理由
・データの不完全性の性質・範囲・根本原因を特定するための現在
面接
我々は、これらの面接が適格な第三者により実施されることを推奨
・貴社の設備におけるデータ・インテグリティの欠陥の範囲のアセ
データの省略、変更、削除、記録の破棄、非同時の記録の完成、そ
せよ。
貴社が発見したデータ・インテグリティの欠落箇所について、全て
・貴社の作業を通じたデータ・インテグリティの欠陥の性質につい
我々は、違反の可能性のある分野の特別な専門知識をもった適格な
データ・インテグリティの欠陥について評価することを推奨する。
B.貴社の薬の品質で発見された問題に関する影響の可能性につい
アセスメントにはデータ・インテグリティの欠落の影響を受けた薬
た患者のリスクと、継続的な操作によるリスクの分析を含めるべき
C.全体的な是正処置及び予防処置の計画の詳細を含む貴社の管理
貴社の戦略には下記のことを含めよ。
・分析データ、製造記録、FDAに提出した全てのデータを含む貴
信頼性と網羅性を保証するために貴社がどのようにするつもりかを
詳細
・現在の行動計画の範囲と深さが、調査とリスクアセスメントで見
ことを示すエビデンスを含んだ、データ・インテグリティの欠落の
データ・インテグリティの欠落に責任のある個人が、貴社のCGM
に依然影響を与えるかどうかを示せ。
・顧客への通知、製品の回収、追加試験の実施、安定性を保証する
のロットの追加、薬の申請の活動、苦情のモニタリングの強化のよ
貴社の薬の品質を保証するためにとられた処置、及び、これから取
述べた暫定的な手段
・貴社のデータの完全性を保証するための、全ての改善の努力と、
システム、経営者の管理、人的資源(例:訓練、職員の改善)の強
・上記活動が既に進行中または完了といったステイタスの報告
●結論
この文書で言及した逸脱は包括的なリストとしては表されていない
原因の特定、再発の防止、その他の逸脱の防止に責任を負う。
貴社が全ての逸脱を完全に是正し、我々が、貴社がCGMPに準拠
いかなる新しい申請や医薬品製造者としての貴社の追補リストの承
出典:https://www.fda.gov/ICECI/E
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まとめ
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
いかがでしたでしょうか。
2017年の査察で、2015年の記録や、アメリカ市場向けでな
厄介な話ですが、これからFDAの査察を受ける予定のある会社様
いただければと思います。
☆次回は、9/14(金)に配信させていただきます。
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【発行責任者】
株式会社プロス
『ASTROM通信』担当 橋本奈央子
2018.08.15
【最近の話題&ウォーニングレター】ASTROM通信<152号>
~安全な医薬品の安定供給をご支援する~
こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。
お盆の真っ只中ですが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか。
今回は、医薬品の規制に関するグローバル化が一層進んでいること
これまでも何回か取り上げているFDA(米国食品医薬品局)の製
レター (3件)について見ていきたいと思います。
最後までお付き合いいただければ幸いです。
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1.ICH(医薬品規制調和国際会議)のメンバ拡大と調和活動の
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ICH(医薬品規制調和国際会議)は2018年6月2日~7日に
シンガポールのHAS、韓国のMFDS、中華民国台北のTFDA
協会(IGBA)、バイオテクノロジーイノベーション協会(BI
マレーシアのNPTA、アルメニア、トルコのTiTCKをオブザ
さらに、ICHは、今後、次の3つの新しいトピックスについて作
・ICH Q2(R1)分析法の開発と改訂、分析法バリデーション(ICH Q2(R2)/Q14)
・連続生産(ICH Q13)
・臨床電子構造化調和手順(‘CeSHarP’)(ICH M11)
出典:
http://www.ich.org/fileadmin/P
<コメント>
1990年に日本・米国・ヨーロッパの三極の医薬品規制当局と業
していること、また、バイオ医薬品が浸透してきていることを感じ
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
2.医薬品製造業者の査察におけるEUと日本の協力の強化につい
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
2018年7月18日、欧州連合(EU)と日本は、お互いの製造
で合意しました。
現在のEUと日本の間の相互承認協定(MRA)は、2004年5
担当地域内のGMP査察を信頼し、査察や品質の不具合の情報を共
おかげで、EU及び日本の規制当局は、双方の担当地域を重複して
査察リソースをより有効に活用することができます。
今回、このMRAが14年間ではじめて改訂され、その範囲は下記
・化学医薬品
・ホメオパシー医薬品(日本で医薬品として、GMP要件の対象と
・ビタミン・ミネラル・植物薬(両当局が医薬品とみなす場合)
・ワクチン及び免疫医薬品を含むある種の生物学的医薬品
・上のカテゴリに関する原薬
・上のカテゴリに属する無菌製剤
これは、EUと日本の当局が、医薬品製造業者の査察に関し同等の
いると同意したことを意味します。
出典:
http://www.ema.europa.eu/docs/
<コメント>
日本がPIC/Sに加盟して4年がたち、EUと日本のGMPの整
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3.最近のウォーニングレターの概要
注:文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言
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■WL:320-18-57 フランスの製造所の査察(2017/9/18~2017/9/2
重大なCGMP違反に関する2018/6/8付ウォーニングレタ
1.貴社は、出荷前に、医薬品の各バッチについて、各有効成分の
満たすかどうか、試験室の判断を行うことを怠った。
貴社は、有効成分XXとXXの同一性や力価の試験を実施せずに、
テストを実施せずに、貴社の医薬品が規格に従うことを判断するこ
貴社は、今後のバッチについて、有効成分の試験をすると回答した
つもりかどうかも含め、今後のバッチの試験に関する十分な情報を
不十分である。貴社はまた、バッチの同一性、力価、その他の品質
アメリカ市場にあるかもしれない貴社のOTC医薬品に関する回顧
この文書への回答の中で、下記の情報を提供せよ。
・バッチの引き渡し判断の前に、貴社の各OTC医薬品の分析をす
微生物試験の方法と規格
・米国薬局方(USP)<61>、<62>に従った、修正された
好ましくない微生物)
これらの方法は、製品の意図した使用を考慮して、バイオバーデン
判断するために、全ての微生物の確認に有効でなければならない。
・アメリカに出荷された有効期限内の、全てのOTC医薬品の保管
概要
これらの試験結果には、有効成分の同一性、力価、その他の品質特
2.製品の各成分の同一性を確認するために少なくとも1つの試験
適切な間隔で供給者の試験結果のバリデーションを通じた試験を実
の供給者の分析の信頼性の証明を怠った。
貴社は、XXを含む入荷した原材料について、同一性、純度、力価
実施することを怠った。代わりに、貴社は、適格性が評価されてい
信頼した。貴社がOTC医薬品に使用するXXは、有効成分XXを
貴社は、“在庫している原材料は、分析のためにサンプリングされ
ために送られるだろう”と述べた。貴社は、試験に関して第三者を
の原材料の十分な情報を提供しなかったので、貴社の回答は不十分
この文書への回答の中で下記の情報を提供せよ。
・全ての入荷した成分の品質管理のリリース規格と、各ロットに関
・各原材料の製造者から得た分析証明書が正当であることを確認す
全ての試験から得られた試験結果のサマリ
・貴社が製造したOTC医薬品を試験する契約試験機関の適格性を
貴社の手順のサマリ
・各供給者から得た容器、蓋、原料が適切に確認され、適切な有効
当てられ、不適切な容器・蓋・成分の使用を防ぐために、入荷した
どうかを判断するための、貴社の原材料システムの包括的で独立し
3.貴社は品質管理部門に適用可能な文書化された責任と手順を制
貴社は、品質部門の多数の機能に関する文書化された手順を制定す
製造作業に関する手順がなかった。
・逸脱の調査
・年次製品品質照査の実施
・OOSの結果の調査
・返品製品の対応
・再加工及び再処理
・ラベルの照合
・製造記録の作成と、製造記録原本の発行
・製造記録の承認とバッチのリリース
貴社は、“品質サービスの責任を記述した手順は11月の終わりま
したが、貴社の回答は不適切である。貴社は、堅固な品質システム
保証するかを記述することを怠った。
この文書への回答の中で、貴社が適切な権限、責任及びリソースを
ことを保証するための包括的な評価と、是正処置・予防処置の計画
修正された品質部門の責任を述べた詳細手順も含むべきである。
4.貴社は、製品の安定性を評価するための文書化された試験プロ
適切な保管条件と使用有効期限を決定するために安定性試験の結果
貴社は、貴社製品の化学及び微生物的属性がラベルに印字された使
を示すための適切な安定性のデータを持っていなかった。例えば、
安定性試験を実施したが、この試験中に分析や不純物に関する試験
貴社は、安定性試験を再スタートさせることを約束したが、貴社は
第三者を使うか、試験中どこに製品が保管されるかを含む貴社の安
情報を提供しなかったので、貴社の回答は不十分である。
この文書への回答の中で、貴社の継続的な安定性プログラムを述べ
また、貴社からアメリカに出荷された各OTC医薬品が、その使用
示す安定性データを提出せよ。
5.貴社は、貴社が製造した製品が、それが有するとされている同
を保証するための、製造と工程管理に関する文書化された手順を制
貴社は、貴社の製品を製造するために使用する工程をバリデートし
の性能適格性評価を実施せず、安定した製造作業と一貫した医薬品
モニタリングに関する継続的なプログラムも欠けていた。
貴社の回答の中で、貴社はXXシステムの適格性評価、洗浄および
テーブルを提供したが、適格性評価とバリデーションを記述した詳
は不十分である。
この文書への回答の中で、貴社のバリデーション及び適格性評価の
バッチのばらつきを最小化し、一貫した製品品質を保証するために
貴社がいかに作業のばらつきの原因をモニタするかを述べよ。顧客
販売中のOTC医薬品に関する製品品質と、患者の安全性のリスク
●品質部門の権限
この文書での重大な指摘は貴社の品質部門がその権限と責任を完全
いる。貴社は、品質部門がその責任を果たし、一貫して製品品質を
リソースを品質部門に提供しなければならない。
●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件
タントを雇うことを強く勧める。また、我々は、適格な第三者が、
設備及び装置のシステム、試験システム、製造システム、包装及び
のための全ての作業の包括的な監査を実施することを勧める。シス
ために、貴社のコンプライアンス状態の解決をする前に、貴社のC
よって評価されるべきである。
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の
経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証す
●結論
FDAは2018年1月17日、貴社に輸入警告措置66-40を
出典:https://www.fda.gov/ICECI/E
■WL:320-18-58 中国の製造所の査察(2017/12/11~2017/12/1
CGMP違反に関する2018/6/12付ウォーニングレターに
1.貴社の品質部門は、品質関連文書のレビュと承認を怠った。
我々の査察官は、貴社の製造作業のオフィスのオープンキャビネッ
を発見した。それらの中には、“工場出荷許可”という赤い品質保
リリース文書の複数のブランク用紙があった。査察官は、オープン
関する2つの記録発行スタンプも発見した。
貴社の標準操作手順書は、貴社の品質部門がブランクのCGMPの
ているのに、これらのブランクの記録とスタンプは管理されていな
のフォームに入力された情報が正確で信頼できることを保証するた
怠った。品質部門のレビュと承認もない管理されていない記録の使
品質の適切な保証に対するリスクをもたらす。もしブランクフォー
品質部門または別の文書管理の方法により管理されることを勧める
貴社は回答の中で貴社の製品のリリースフォームは、貴社製造所か
に先にスタンプされていた”と述べた。また、貴社は、品質部門の
ているキャビネットの“壊れた鍵のリスクを理解していなかった”
我々は、貴社がSOPを改訂し、品質部門の職員の再教育をしたこ
従業員が、業務を実施するのに適格で、訓練されているという保証
不十分である。
2.貴社の原薬が制定された規格や基準に従うことを保証するため
データを完全に保持することを怠った。
貴社はXXの機器(FK030111)をXXとXXを含む複数の
の分析試験を行うために同じ機器とソフトウエアを使用した。我々
レビュし、ソフトウエアが“プレビュー実行”機能の連続使用と、
許すために設定されていることを発見した。各プロジェクトフォル
だけが保持されていた。
監査証跡のレビュで、複数の異なるXXが実施され、それぞれのX
サンプルの時間、標準的XXに必要な時間と一致していることを示
ことを保証し、必要に応じてレビュするために、ローデータの保持
貴社は回答の中で、ソフトウエアが“データ以外のXXの収集結果
実行データの保持が必要であると理解していなかったと述べた。我
交換しようとしていることに気づいた。しかし、新しい機器の調達
収集ソフトウエアの設置、ソフトウエアの様々な機能を有効にする
が、貴社の品質部門が、原薬が制定された工程試験及び安定性試験
するために製造管理データ及び関連する監査証跡をレビュできるよ
ことを保証する目的で適切な手順とシステムを実行しているのであ
ある。
●データ・インテグリティの改善
貴社の品質システムは、貴社が製造した薬の安全性、効果、品質を
適切に保証していない。我々は、貴社がFDAの要件を満たすこと
ことを約束したと認識している。この文書への回答において、次の
A.データの記録と報告における不正確さの範囲に対する包括的な
調査には下記を含めよ。
・調査手順と方法論の詳細:アセスメントの対象となる全ての試験
貴社が除外を検討している作業の正当性を示す理由
・データの不完全性の性質・範囲・根本原因を特定するための現在
我々は、これらの面接が適格な第三者により実施されることを推奨
・貴社の設備におけるデータ・インテグリティの欠陥の範囲のアセ
データの省略、変更、削除、記録の破棄、非同時の記録の完成、そ
貴社が発見したデータ・インテグリティの欠落箇所について、全て
・試験及び製造のデータのインテグリティの欠陥の性質についての
我々は、違反の可能性のある分野の特別な専門知識をもった適格な
グリティの欠陥について評価することを推奨する。
B.貴社の薬の品質で発見された問題に関する影響の可能性につい
アセスメントにはデータ・インテグリティの欠落の影響を受けた薬
のリスクと、継続的な操作によるリスクの分析を含めるべきである
C.全体的な是正処置及び予防処置の計画の詳細を含む貴社の管理
貴社の戦略には下記のことを含めよ。
・分析データ、製造記録、FDAに提出した全てのデータを含む貴
網羅性を保証するために貴社がどのようにするつもりかを述べた是
・現在の行動計画の範囲と深さが、調査とリスクアセスメントで見
すエビデンスを含んだ、データ・インテグリティの欠落の根本原因
データ・インテグリティの欠落に責任のある個人が、貴社のCGM
影響を与えるかどうかを示すこと。
・顧客への通知、製品の回収、追加試験の実施、安定性を保証する
ロットの追加、薬の申請の活動、苦情のモニタリングの強化のよう
品質を保証するためにとられた処置、及び、これから取ろうとして
・貴社のデータの完全性を保証するための、全ての改善の努力と、
経営者の管理、人的資源(例:訓練、職員の改善)の強化を述べた
・上記活動が既に進行中または完了といったステイタスの報告
●結論
FDAは2018年3月29日、貴社に輸入警告措置66-40を
出典:https://www.fda.gov/ICECI/E
■WL:320-18-59 中国の製造所の査察(2017/10/23~2017/10/2
CGMP違反に関する2018/6/22付ウォーニングレターに
1.貴社の原薬が、制定された品質と純度の基準に従うことを確実
が科学的に合理的で適切であると保証することを怠った。
貴社は、アメリカ向けに販売される原薬の残留溶媒の試験の実施を
たとえば貴社は、試験結果が合格レベル内にあるかどうかを判断す
残留溶媒の試験をしなかった。
貴社は、この原薬を共有設備で製造する。複数の原薬がこの設備で
を含む、他の溶媒を使用する。Class 2の溶媒は、固有の属性により制限され、副作用の可能性から患者
を保護するために管理されている。
貴社は回答の中で、ICHのガイドラインのとおりに、残留溶媒の
アメリカ国内に販売されたXXの全てのバッチの残留溶媒を試験す
を約束した。この文書の日付時点では、貴社はアメリカ向けに販売
をまだ提出していない。
この文書への回答の中で下記の情報を提供せよ。
・アメリカ国内に販売された、残留溶媒の試験を受けていない全て
アメリカに販売されたバッチに関する保管サンプルの試験結果をま
溶媒を含むバッチが見つかった場合、顧客への通知や回収の実施を
詳細に述べよ。
・完了した分析方法のバリデーション、貴社のXXに関するUSP
された試験方法と規格
・貴社の設備で使用された全ての残留溶媒のリストと、Class 1及び2の溶媒を厳しく制限するため
(または使用の打ち切り)のリスクベースの計画
製造及び清掃作業で原薬に使用される全ての残留溶媒に関する規格
2.設備の洗浄および保全に関する文書化された手順を適切にバリ
貴社は、非専用の製造設備の洗浄手順が交叉汚染を防ぐために適切
ションの検証の実施を怠った。
貴社は、洗浄バリデーションにおけるチャレンジ生産として、貴社
あるXXのみ選んだ。
原薬XXは、XX機の製造設備のうちの11機でだけ製造されてい
原薬の交叉汚染を再現性よく防ぐことを保証するために残りの共有
しなかった。
また、貴社は、製造工程の中で、Class 2及び3の複数の溶媒を使ったが、貴社の洗浄バリデーションは、
1つの薬から別の薬へ残留溶媒がキャリーオーバされる可能性に対
貴社は回答の中で、洗浄手順を改訂し、洗浄バリデーションプログ
実施すると約束したが、貴社は、アメリカ向けに販売した原薬に対
の交叉汚染の可能性を判断するための包括的なリスクアセスメント
適切ではない。
この文書への回答の中で、次の情報を提出せよ。
・貴社の製造所内の、全ての重複使用設備用のアップデートされた
薬のキャリーオーバの量、検知された残留溶媒またはその他の不純
おいてワーストケースとして選んだ薬の正当性、洗浄剤の選択の論
添付して、洗浄バリデーションの報告の概要を含めよ。
・不適切な洗浄の、アメリカ向けに販売された使用期限内のXXの
包括的なリスクアセスメント
3.原薬の安定性をモニタし、適切な保管条件やリテスト期限また
ための、文書化した継続的な安定性試験プログラムの作成を怠った
査察中、貴社は原薬XXの使用有効期限を裏付けるデータを提供で
貴社は回答の中で、異なる局方を使って保管サンプルの試験をし、
を示していると述べた。しかし、貴社は、貴社の方法がUSPと異
“おそらく試験結果は同じでない”と述べた。貴社は、USPモノ
規格を満たすことを確認するために、XXの保管サンプルを試験す
貴社は、貴社の原薬の安定性試験プログラムを開発すること、また
と示すことを約束せず、貴社の試験方法の確実性も示さなかった。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ。
・アップデートされた安定性プログラム
確実な方法で、品質の低下をひき起こす可能性のある原薬の外見の
・アメリカ市場に販売された使用期限内にあるXXの全てのバッチ
4.不正アクセスやデータの変更を防ぎ、データの削除を防ぐ適切
システムの十分な管理の実施を怠った。
製品のリリースや安定性試験に関するXXの分析結果を計算するた
エクセルのスプレッドシートを使った。我々の査察官は、このスプ
保護が不足し、ロックされていない間違った計算式を含んでいるこ
査察中、貴社のQCマネージャは、分析結果を計算するために使用
正しくないことを認めた。これらの間違った計算式により、複数の
が含まれていた。
貴社は回答の中で、スプレッドシートが計算した安定性試験結果が
間違って計算されたリリース用分析結果を持つ複数のバッチを確認
貴社は、これらのOOSの結果に適切に取り組まず、貴社の品質部
に取り組むことを怠ったので、貴社の回答は不十分である。貴社は
シートをバリデートすると約束したが、どのスプレッドシートの管
修正、削除を防げるのか特定することを怠った。貴社の回答には、
コンピュータ化された試験システムで生成された全てのデータの包
レビュが欠けていた。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ。
・他に不完全な箇所がないかを判断するための、貴社の製造及び試
システムの包括的な評価
品質部門の監督を含む、不完全なデータレビュに取り組むためのシ
処置・予防処置(CAPA)の詳細な計画を含めよ。CAPAには
教育、全てのCGMPの記録の完全性を保証するために実施された
・不正確な式やその他の不備等の間違いの確認と調査のための、C
全てのエクセルのスプレッドシートの評価
気づいた不備への対応や再発防止のための詳細なCAPAの計画を
・修正や削除を防ぐための十分な管理が不足したコンピュータ化シ
使用期限内の原薬の全ての試験データの回顧的レビュとリスクアセ
もし、このアセスメンに基づいてOOSの結果をみつけたら、顧客
アクションプランを示せ。
・逸脱の調査、標準に合致しない出来事、苦情、OOSの結果、不
の包括的で独立したアセスメント
貴社のCAPAは、これに限定されないが、調査能力の向上、根本
品質部門の監督を含むべきである。
●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した逸脱の性質に基づき、我々は、CGMP要件
タントを雇うことを強く勧める。また、我々は、適格なコンサルタ
全ての作業の包括的な監査を実施することと、貴社がコンプライア
実施した是正処置・予防処置の完了と効果の評価をすることを進め
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の
経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証す
●結論
FDAは2018年3月22日、貴社に輸入警告措置をとった。
出典:https://www.fda.gov/ICECI/E
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まとめ
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
いかがでしたでしょうか。
ウォーニングレターの3件目に、バリデートされていないエクセル
が含まれていました。
査察する箇所はたくさんあるはずなのに、FDAはよくエクセルシ
同時に、エクセルシートのバリデーションは大丈夫だろうかと気に
皆様がGMP/GQP業務で使用しているエクセルシートは、バリ
パスワードの設定等によって不正アクセスを防止する対策は取られ
コンピュータ化システム適正管理ガイドラインが施行された当時は
にも相当気を使いましたが、あれからかなり時間がたちました。
作業効率UPのために作ったエクセルシートを、ついついバリデー
いうことはないで しょうか。
この機会に、今一度エクセルシートのバリデーション状況を確認し
☆次回は、8/31(金)に配信させていただきます。
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2018.08.01
【最近のウォーニングレター】ASTROM通信<151号>
~安全な医薬品の安定供給をご支援する~
こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。
猛暑が続いていますが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか。
さて、今回は、これまでも何回か取り上げているテーマですが、最
から出たウォーニングレター(3件)を見ていきたいと思います。
アメリカ市場に輸出がありFDAの査察を受ける機会のある会社様
ことでGMP上の指摘を受ける可能性があるのかをご確認いただき
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
最近のウォーニングレターの概要
注:文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
■WL:320-18-54 オーストラリアの製造所の査察(2017/12/11~2017
おける重大なCGMP違反に関する2018/5/18付ウォーニ
1.貴社は、出荷前に、医薬品の各バッチについて、各有効成分の
かどうか、試験室の判断を行うことを怠った。
貴社は、XXクリームの有効成分XXとXXの同一性と力価の試験
貴社は回答の中で、“試験方法が利用できれば、今後、全てのアメ
て分析されるようになるだろう。”と述べた。また、貴社は、貴社
と、出荷時、最終製品に含まれる2つの有効成分の分析の可能性に
べた。
貴社は、全ての製品の同一性や力価を含む品質特性について、出荷
に約束していないので、貴社の回答は不十分である。貴社は、出荷
化学及び微生物の規格を満たすことを保証しなければならない。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ。
・貴社の製品の化学的及び微生物的特性の適切な規格
・アメリカ市場向け製品の各ロットについて、同一性、力価、品質
に使用する全ての試験方法の制定とバリデーションに関する手順と
・実際に使用する前に、サードパーティの試験機関と契約される今
される前に適切に移管され、バリデートされることを確実にするた
貴社に代わってサードパーティの試験機関によって実施される分析
妥当性の管理を確実にするための貴社の手順
・有効成分の同一性、力価を含む適切な試験をせずに事前に出荷さ
の品質を判断するために貴社がとった行動
2.貴社は、各成分のサンプルが、同一性、純度、力価、品質に関
するかを試験することを怠った。
貴社は、XXクリームの製造に使用する、入荷した有効成分及びそ
満たすことを保証するための試験を実施することを怠った。貴社は
同一性試験を実施せず、供給者の分析証明(COA)を当てにした
貴社は回答の中で、今後の成分のロットは、同一性に関し、製品の
試験をすると述べた。
貴社は、供給者の分析証明書の信頼性を証明する約束をしていない
この文書への回答の中で、貴社は、各成分が同一性、力価、品質、
に一致することをいかに試験することを計画するかの詳細な記述を
りに貴社の供給者のCOAの試験結果を信頼することを計画してい
含め、供給された成分の製造の使用前にいかに供給者の試験の信頼
述べよ。最後に、不適切に試験され管理された成分から製造されア
内の全ての医薬品に関するリスクアセスメントを提出せよ。
3.貴社、貴社が製造する医薬品が、それらが持つとされている同
保証するために設計された工程管理に関する文書化された手順を制
貴社は、XXクリームの製造工程についてバリデートしていなかっ
した。
貴社は、R1のXXの充填機の装置としての適格性評価を実施して
貴社は回答の中で、次のバッチの製造と一緒にプロセスバリデーシ
としての適格性評価を実施すると述べた。
貴社は、工程の性能適格性評価の手順とバリデートされた工程の維
ラムを提出しなかったので、貴社の回答は不十分である。
貴社は、プロセスバリデーションのプログラムが欠けている。プロ
とライフサイクルを通じた工程の管理の状態を評価するものである
する原材料、仕掛品、最終製品の品質を保証するために設計されな
検証は、初期の管理状態が定着したかどうかの判断に使う。商品流
が必要である。したがって、製品のライフサイクルを通じて安定し
するために、工程の性能と製品の品質の継続的で慎重な管理が必要
この文書への回答の中で、継続的な管理状態を保証するためのバッ
モニタリングを含む、各製造工程の設計、バリデーション、維持、
プログラムを提供せよ。また、貴社の装置及び設備の適格性評価の
4.貴社は、製品の安定性を評価するために設計された文書化され
怠った。
貴社のXXクリームに関するXXヶ月の有効期間は貴社の顧客の以
データに基づいていた。処方は同じままだったが、製造所、装置、
さらに、貴社の顧客の以前の受託製造業者により実施された安定性
は低い粘度を持つXX成分を含むOOS(Out-Of-Spec
貴社は、次のバッチで実時間の安定性試験を開始すると回答した。
貴社の安定性試験データは、製品のラベルにあるXXヶ月の有効期
プログラムもなく、貴社は、貴社の製品がラベルに印字された有効
満たすことを確認できない。
この文書への回答の中で、現在アメリカに販売されている製品の保
改訂された安定性試験プログラムも提出せよ。ラベルに印字された
の、安定性を示す方法と化学及び微生物試験の各合格基準を述べよ
●受託業者としての責任
医薬品はCGMPに従って製造されなければならない。FDAは、
機関、包装業者、ラベル業者などの独立した受託業者を使用してい
業者を製造業者の延長としてみなす。
貴社と貴社の顧客XXは、OTC医薬品XXクリームの製造に関す
プロダクトオーナーとの契約があるかどうかに関わらず、受託設備
品質に関する責任がある。貴社には、医薬品が連邦食品・医薬品・
保証することが求められる。
●品質部門の権限
この文書内の重大な指摘事項は、貴社の品質部門がその権限と責任
いる。貴社は、品質部門がその責任を果たし、一貫した医薬品の品
適切な権限と十分なリソースを提供しなければならない。
●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件
タントを雇うことを強く勧める。また、我々は、適格なサードパー
システム、設備及び装置のシステム、試験システム、製造システム
CGMP順守が求められる全ての作業の包括的な監査を実施するこ
ことを助けるために、貴社のコンプライアンス状態の解決をする前
はサードパーティによって評価されるべきである。
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の
陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責
●結論
FDAは2018年3月8日、貴社に輸入警告措置66-40をと
出典:https://www.fda.gov/ICECI/E
■WL:320-18-55 オーストラリアの製造所の査察(2017/12/4~2017/
製造における重大なCGMP違反に関する2018/5/23付ウ
います。
●原薬の逸脱
1.貴社は、OOSの結果を適切に調査して適切な是正処置をとる
貴社は、分析試験の結果からXXのバッチXXを2015年10月
数か月後の2016年3月20日に調査を完了した。貴社は、20
2年以上たった我々の2017年12月の査察において、貴社が特
実施していなかった。その間、貴社の品質部門は原薬XXの少なく
貴社は、この不合格の調査を再開すると回答した。貴社はまた、そ
満たし、分析傾向は過去に製造したバッチと一致していたと述べた
データを盛り込むことを怠った。
この文書への回答の中で、貴社の調査の詳細を提出せよ。バッチX
で根本原因として特定した問題を解決するためのいかなる是正処置
製造して出荷した貴社の判断のリスクを評価せよ。貴社の出荷の判
から2017年12月の間に貴社が実施したサンプリングと試験の
さらに、過去3年に実施した貴社の是正処置の包括的な評価のため
提出せよ。この評価が、全ての調査と、調査でみつけたことに応じ
していることを保証し、また、貴社がいかに他の影響を受けた可能
判断をしたかを確実に示せ。
2.貴社の品質部門は、重大な逸脱が調査され解決されることを確
貴社の品質部門は、好気性菌の総数がXXより多かったのに、20
貴社は、アメリカのXX患者を治療するために使用されうる無菌製
貴社は、2015年4月15日に不合格の結果を発見した時、貴社
4月24日に調査を終わらせた時、貴社は適切なエビデンスもなく
だったとしてバッチを出荷した。
貴社は、再サンプリングや再試験を明確にするために、OOSの結
たが、貴社が特定した根本原因は、科学的正当性に欠けていて、貴
けるエビデンスを提供しなかった。
この文書への回答の中で、微生物試験の不合格と、不合格の原因の
XXを出荷するとした貴社の判断のリスクを評価せよ。販売中の全
市場からの撤退を含む、製品の品質と患者の安全性のリスクに取り
微生物学的分析の結果に基づいて微生物の規格を定めた最新のOO
●医薬品の逸脱
1.貴社は、適切な組織的部門により起草され、品質管部門により
試験室で必要とされる管理のしくみを制定し、それに従うことを怠
貴社は、XXに使用されるXXシステムに関し、実際のCFUの数
試験の結果を“>80CFU”と報告した。貴社は、これらの結果
が数えられるまで新しいサンプルを薄めた。薄めたサンプルが合格
試験結果を無視した。貴社のXXのサンプル収集と試験の方法は、
XXシステムはXXに合っていなかったかもしれない。
貴社は、各サンプリングで適切な測定を保証するためにサンプルの
は、貴社のXXシステムに関し、オリジナルの試験結果を無視する
与えたかを評価していないので、貴社の回答は不十分である。
貴社はこの文書への回答の中で、貴社の修正したサンプル収集及び
提出せよ。さらに、汚染された可能性のあるXXの使用による製品
2.貴社は試験室の記録が、制定された規格と標準に従うことを保
得られた完全なデータを含まれることを保証することを怠った。
貴社の試験記録に関する我々のレビュは、貴社が貴社の作業の多く
試験結果の報告を怠っていることを明らかにした。
〇分析試験
2016年3月のXXの提出用バッチXXの試験中、3つの連続し
試験が合格し、貴社は、この合格結果を報告した。貴社は、レビュ
品質部門に提出したデータに3つの不合格の結果を含めなかった。
しなかった。査察時、貴社は、分析者が、品質部門にレビュ用に不
ことに気づかなかった。
貴社は、貴社の手順を改訂し、全てのデータが報告されることを確
回答した。貴社は不適合の同一性試験結果を調査することを怠った
また、貴社は、その他の報告されていない不適合を特定するために
怠った。貴社は、販売用に出荷した市販用製品に、報告されていな
することも怠った。
〇微生物試験
貴社の洗浄水の微生物試験において2017年11月23日、11
結果が、XXのプレートが破壊される前に報告されなかった。貴社
結果を示したので、プレートが破壊されたと説明した。不合格の温
プレートの結果は合格だったが、個々のプレートの測定値が記録さ
回答の中で、2017年の全ての結果をレビュし、それらが完了し
貴社は、貴社のレビュが1年に限定されている論理的根拠を説明し
ある。貴社は、貴社の不完全な微生物試験の記録が製品の品質や安
た。
3.貴社は、すべての成分、製品容器、蓋、中間材料、ラベル、製
と権限、不具合が発生していない、または、不具合が発生したら完
するために製品の記録をレビュする権限を持った適切な品質管理部
貴社の品質部門は、出荷判定と貴社の製品XXの安定性の判断のた
の分析データをレビュすることを怠った。
我々は、貴社のHPLCの電子データのレビュ中、少なくとも10
の手順と方法は、“テスト”注入を考察していない。貴社の試験室
にこれらの注入をレビュしなかった。貴社は、我々の査察官に対し
手順を通じて印刷されたクロマトグラムをレビュするだけで、印刷
提出されると告げた。分析者は“テスト”注入の結果を印刷しない
これらの注入をレビュしなかった。貴社の手順は、精度や完全性を
たは品質部門による根本的な電子記録または電子データのレビュを
貴社の品質部門は、バッチのリリースの判断に関し、不完全なデー
の製品の品質を評価するための手順の妥当性を保証することを怠っ
我々は、以下のことを含む、貴社の品質部門の適切なデータ管理や
の他の例を発見した。
・貴社の分析者は、いつ手動の積分が許され、どのように実施され
手動のクロマトグラムの積分を実施した。
・貴社はフーリエ変換赤外分光または紫外線システムの監査証跡や
持っていなかった。
●データ・インテグリティの改善
貴社の品質システムは、貴社が製造した薬の安全性、効果、品質を
適切に保証していない。我々は、貴社の改善を支援する適切なコン
この文書への回答において、次の情報を提供せよ。
A.データの記録と報告における不正確さの範囲に対する包括的な
調査には下記を含めよ。
・調査手順と方法論の詳細:アセスメントの対象となる全ての試験
が除外を検討している作業の正当性を示す理由
・データの不完全性の性質・範囲・根本原因を特定するための現在
我々は、これらの面接が適格な第三者により実施されることを推奨
・貴社の設備におけるデータ・インテグリティの欠陥の範囲のアセ
データの省略、変更、削除、記録の破棄、非同時の記録の完成、そ
貴社が発見したデータ・インテグリティの欠落箇所について、全て
・試験データのインテグリティの欠陥の性質についての包括的な回
我々は、違反の可能性のある分野の特別な専門知識をもった適格な
グリティの欠陥について評価することを推奨する。
B.貴社の薬の品質で発見された問題に関する影響の可能性につい
アセスメントにはデータ・インテグリティの欠落の影響を受けた薬
のリスクと、継続的な操作によるリスクの分析を含めるべきである
C.全体的な是正処置及び予防処置の計画の詳細を含む貴社の管理
貴社の戦略には下記のことを含めよ。
・分析データ、製造記録、FDAに提出した全てのデータを含む貴
網羅性を保証するために貴社がどのようにするつもりかを述べた是
・現在の行動計画の範囲と深さが、調査とリスクアセスメントで見
エビデンスを含んだ、データ・インテグリティの欠落の根本原因の
データ・インテグリティの欠落に責任のある個人が、貴社のCGM
影響を与えるかどうかを示すこと。
・顧客への通知、製品の回収、追加試験の実施、安定性を保証する
の追加、薬の申請の活動、苦情のモニタリングの強化のような、患
保証するためにとられた処置、及び、これから取ろうとしている処
・貴社のデータの完全性を保証するための、全ての改善の努力と、
経営者の管理、人的資源(例:訓練、職員の改善)の強化を述べた
・上記活動が既に進行中または完了といったステイタスの報告
●結論
この文書で言及した逸脱や違反は包括的なリストとしては表されて
違反の調査、原因の特定、再発の防止、その他の違反や逸脱の防止
貴社が全ての逸脱や違反を完全に是正し、我々が、貴社がCGMP
FDAはいかなる新しい申請や医薬品製造者としての貴社の追補リ
出典:https://www.fda.gov/ICECI/E
■WL:320-18-56 台湾の製造所の査察(2017/9/1~2017/9/11)で
CGMP違反に関する2018/5/31付ウォーニングレターに
1.貴社は、無菌工程エリア内の環境条件のモニタリングに関し、
った。
査察中、我々の査察官は、貴社の無菌OTC医薬品XX,XX,X
〇環境及び職員のモニタリング・アラートの調査
我々の査察官は、ISO 5(Class A)及びその周辺のISO 8(Class C)のクリーンエリアから収集された、
アクションリミットを越えたいくつかの環境モニタリングプレート
開始されていなかった。
2017年9月6日、我々の査察官は、2017年8月30日と3
保管している容器を発見した。多数のサンプルには、失われたCF
含む基本的な文書作成が欠けていた。査察官の要求で、貴社はこれ
いくつかのプレートは、アクションリミットを超える数を示したが
一例として、XXのロットXXに関してとられたサンプルはISO 5エリアで、140CFUの非常に高い値を示した。
この重要エリアに関するアクションリミットは、<XXCFUであ
査察官の指摘により、貴社は査察中に、文書化されていない微生物
9月7日、貴社は、これらの初期の調査のコピーを提出した。
査察官から環境モニタリングの限界からの逸脱を全て提供するよう
前の1年以上の間、限界を超えた結果はないと報告していた。FD
ングサンプルは重大な微生物増殖がみつかっていて、これらの結果
この環境管理の報告されたレベルは疑わしい。
報告されていないデータの原因となる貴社の多数の環境モニタリン
システムの欠陥の完全な調査の不履行により、貴社で生成されたデ
〇不十分な表面のモニタリング
2017年9月6日、査察官は、貴社の微生物の検査助手が201
サンプルの収集をしていなかったことを発見した。さらに、査察官
欠けていることを明らかにした。貴社の経営者は、およそ1~2年
リングの欠損が起きていたことを認めた。
貴社は回答の中で、貴社の環境モニタリングサンプルを追跡するた
活動を監督するためにより多くの職員を雇うと約束した。しかし、
環境モニタリングプログラムを完全に修正するための計画を示さな
ある。我々の査察官により明らかにされた全ての計測されていない
リミットを越えた結果に応えて調査とリスクアセスメントが開始さ
貴社は、これに限定されないが、全ての試験室のデータが正確に報
室の作業を保証するために、全ての試験室の手順と管理の包括的な
この文書への回答の中で下記のことを含めよ。
・はじめは計測されていなかった追加の微生物プレートの詳細と、
得た結果
また、XXとXXの十分な環境モニタリングなしに製造された全て
アメリカ市場へ販売された、影響を受けた可能性のある全ての製品
提供せよ。
・ISO 5及びそのほかのクリーンエリアでアクションリミットからの逸脱
・貴社の環境モニタリング及び職員モニタリングプログラムの是正
独立した評価
例えば、貴社の改善は、サンプリング手順、培地の適合性、サンプ
ログ、分析日時)、適切な場所と頻度、警告やアクションリミット
職員のサンプルから隔離された微生物の定期的な確認、効果的なプ
べきである。
・貴社の試験室の手順、方法、装置、分析者の能力に関する包括的
このレビュに基づき、貴社の試験システムの完全な改善のための詳
貴社の計画には、実施したCAPAの効果を評価するために貴社が
・貴社の無菌工程、装置、設備の、全ての汚染ハザードの包括的な
人とISO 5エリアとの全ての接触、装置の配置と人間工学、ISO 5エリアとその周辺の部屋の空気の品質、
設備のレイアウト、職員の流れ、原材料の流れをカバーする独立し
2.貴社は、製品の安全性を評価するために設計された文書化され
貴社は、貴社の安定性プログラムが指定する様々な時間間隔でのX
ことを怠った。例えば、2016年9月、貴社は、XXのバッチX
ことを怠った。さらに、貴社は、XXのバッチXXについて計画さ
(2017年3月に)実施した。貴社は、実施漏れや実施遅れの試
貴社は回答の中でSOPを改訂し、全ての今後の安定性試験がタイ
した。しかし、貴社は、改訂したSOPの提出を怠り、全ての実施
するための回顧的な分析を怠った。
この文書への回答の中で以下のことを提出せよ。
・アメリカ向け製品の使用期間を裏付けるための、全ての実施漏れ
レビュ
・実施漏れや実施遅れの安定性試験の影響の評価と、アメリカ向け
安定性データの最新のサマリ(すなわち、各試験で得られたデータ
・貴社の安定性試験の精度を保証するための包括的な評価とCAP
CAPAには、これに限定されないが、実施漏れや実施遅れの根本
適切な人数の保証、強化された手順、包括的な職員の訓練を含めよ
3.貴社は、少なくとも年1回、製品の規格や製造及び管理の手順
基準の評価にデータが使用できるように、記録を文書化して保管す
貴社の年次製品照査(APR)と、関連する逸脱調査は、アメリカ
APRはアメリカ以外の国に出荷されたバッチは含んでいなかった
例えば、貴社の2016年XXmLのAPRはXXバッチと2つの
設備で全市場用にこの製品をXXバッチ製造し、16件の調査を実
に関連していた。全てのバッチは、同じ製造作業で製造されている
を考慮するために、貴社のAPRにこれらのバッチも含めるべきで
貴社は、この違反について十分な回答を提出しなかった。例えば、
年次照査の中にアメリカに出荷されていないバッチを含め回顧的に
この文書への回答の中で、アメリカに販売された製品に関連する製
修正された手順と異常を確認するための回顧的な傾向分析を含めよ
必要性を判断せよ。
●品質管理部門
この文書内の重大な指摘事項は、貴社の品質部門がその権限及び/
ことを示している。貴社は、品質部門がその責任を果たし、一貫し
品質部門に適切な権限と十分なリソースを提供しなければならない
●データ・インテグリティの改善
貴社の品質システムは、貴社が製造した薬の安全性、効果、品質を
適切に保証していない。この文書への回答において、次の情報を提
A.アメリカ市場に販売された薬のデータのレビュの結果を含む、
の範囲に対する包括的な調査
貴社のデータ・インテグリティの欠落の範囲と根本原因の詳細な記
B.貴社の薬の品質で発見された不十分な手順に関する潜在的な影
メント
アセスメントにはデータ・インテグリティの欠落の影響を受けた薬
のリスクと、継続的な操作によるリスクの分析を含めるべきである
C.全体的な是正処置及び予防処置の計画の詳細を含む貴社の管理
詳細な是正処置計画には、微生物及び分析データ、製造記録、FD
貴社で生成された全てのデータの信頼性と網羅性を貴社がどのよう
●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMP要件
タントを雇うことを強く勧める。サードパーティのコンサルタント
限定されないが、改善をデータ・インテグリティ、環境モニタリン
無菌工程、試験システム、品質部門の権限とリソース、装置と設備
全ての要素を含む貴社の作業の改善を手助けすべきである。
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の
経営陣には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証す
●結論
この文書で言及した違反は包括的なリストとしては表されていない
原因の特定、再発の防止、その他の違反の防止に責任を負う。
貴社が全ての違反を完全に是正し、我々が、貴社がCGMPに準拠
いかなる新しい申請や医薬品製造者としての貴社の追補リストの承
出典:https://www.fda.gov/ICECI/E
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まとめ
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いかがでしたでしょうか。
今回の指摘は、今まで多くみられた、虫がいた、機器が腐食してい
いたといったレベル のものではなく、かなり業務に踏み込んだ内容だったように思いま
データ・インテグリティの指摘は相変わらず出ていますが、それに
状況や、品質部門の体制に関する指摘もよく見かけるように思いま
安定性試験の実施漏れや実施遅れは、現場で起こりがちなミスだと
の根拠の収集という意味で重要な作業であることを再認識する必要
それから、医薬品の品質を保つことや前述の安定性試験をタイムリ
権限やリソースの確保を含めた体制づくりは切っても切れない関係
☆次回は、8/15(水)に配信させていただきます。
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