ASTROM通信バックナンバー
月別アーカイブ
2019.02.15
【最近のウォーニングレター】ASTROM通信<164号>
~安全な医薬品の安定供給をご支援する~
こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。
厳しい寒さが続き、春が待ち遠しいこの頃ですが、いかがお過ごし
さて、本日は最初にお詫びがございます。
システムの不具合で、2019年1月以降のASTROM通信が1
うまく受信できないという現象が発生しておりました。使用されて
起きないケースもあるのですが、1月からASTROM通信が届い
バックナンバーを掲載いたしましたので、下記URLから確認して
https://astrom.jp/mailmagazine
ご迷惑をおかけして誠に申し訳ありませんでした。
さて、今回はFDA(米国食品医薬品局)の製造品質局から最近出
たいと思います。
指摘内容には、どこの会社様にも起こりうることが含まれています
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
最近のウォーニングレターの概要
注:文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
■WL:320-19-01 韓国の製造所の査察(2018/1/29~2018/2/6)で
CGMP違反に関する2018/10/3付ウォーニングレターに
1.貴社は、無菌をうたう医薬品の微生物汚染を防ぐために策定さ
ションを含む文書化された適切な手順に従うことを怠った。
貴社の作業者の無菌液剤XXの準備及び充填作業中の不十分な無菌
した。充填の準備中、作業者はISO-7とISO-5 エリアの間のXXを触った。その後作業者は、ISO-7エリアか
ISOの無菌充填ゾーン内の表面や部品に微生物を移動させるかも
で装置の組み立て作業を続けた。また、ラインXXで液剤XXの1
90分間の間に10回以上、ボトルのつまりをきれいにするために
いくつかの場合、作業者達は、開いたボトルの上のXXの内側に頭
汚染された可能性のある開いたボトルを洗浄することなくラインを
貴社は回答の中で、充填ラインを変更し、充填室内での動作につい
たが、貴社は無菌充填ラインの設計の適切性について十分に評価し
である。貴社は、培地充填と煙の研究の実施による充填ラインの変
しなかった。また、貴社は、作業者の教育に関する詳細を提供しな
更に、FDAは、2014年4月に無菌ラインの不適切な設計に関
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ。
・適切な無菌手順とクリーンルームでの動作の手順を厳格に順守す
各ロットの製造中の定期的で効果的な管理監督をいかに保証するか
その他の作業中の、例えば監査のような品質保証の監督の頻度を述
・査察中にみつかったような不十分な無菌技術とクリーンルームで
無菌性に影響を与えるかを評価する徹底的なリスクアセスメント
・貴社の無菌工程、装置、設備に固有の汚染の危険の包括的で独立
とりわけ、ISO-5エリアの人の介入、装置の配置と人間工学、
設備のレイアウト、人の流れ、原材料の流れに関する独立したリス
・汚染の危険のリスクアセスメントで見つかったことに対応するた
予防処置(CAPA)の計画
貴社がいかに無菌処理作業の設計、管理、維持、人の適格性評価を
2.貴社は、無菌処理エリアの環境状態をモニタリングするための
貴社は、ラインのXXバリア内の充填エリアの定期的な生菌のモニ
作業者たちが、微生物の成長を抑制しうるスプレーXXを、環境モ
さらに、貴社は、滅菌製造の準備をする職員のモニタリングを実施
手順は、貴社の設備内の微生物の実際の汚染レベルを過小評価する
貴社は回答の中でラインXXのバリア内に2つの設置プレートを追
つもりだと述べた。また、貴社は、無菌作業の装置を準備する個人
であると述べた。貴社は、モニタリングの場所を増やすと述べたが
ことを怠った。また、貴社は、汚染の可能性のあるルートを迅速に
是正を可能にするための総合的な環境モニタリングプログラム(職
しなかった。
この文書への回答の中で、貴社の無菌処理設備の安定した環境コン
の環境モニタリングプログラム(職員モニタリングを含む)に関す
ついて情報を提供せよ。貴社のアセスメントには、サンプリング場
アラートとアクションの限界(Alert and Action limits)、サンプリング技術の妥当性、傾向分析プログラム
を含めるべきである。
3.制定した規格や基準に従うことを確実にするために必要な全て
試験室の記録を保証することを怠った。
査察官は、品質管理の分析者と試験室のチームリーダが試験記録に
した。微生物試験室では、分析者が、環境モニタリング設置プレー
したり、以前の日の結果を記録したりしているのを発見した。査察
菌数測定データを間違って割愛してしまっていたと述べた。CGM
ない。
貴社の回答は、貴社の分析者は“Good Documentation Practice(正しい文書化の基準)”の意識が欠けていた
と認め、自己監査を実施し、関連する教育を行うためにコンサルタ
回答は、文書化を後押しする詳細なCAPAの計画を含めていない
この文書の下のデータ・インテグリティの改善の章で要求した通り
4.貴社は、権限を与えられた職員のみが製造指図書原本及びその
ためにコンピュータ及び関連システムの適切な管理を実施すること
貴社の品質管理チームの3人のリーダは、貴社のHPLCのコンピ
内の管理者特権を持っていた。彼らはCGMPデータをレビュし承
ファイルの削除や変更を不可能にしないといけない。さらに、貴社
時間と日付の機能のロックが解除されていて、ユーザが記録日時や
FDAは、2016年7月の査察で、貴社のコンピュータ化された
CGMP違反を挙げていた。
貴社は回答の中で、試験室の試験に関与しない情報技術に従事する
また、貴社は、システムの時間と日付の設定機能をロックしたと述
に変更されたり削除されたりしたかどうか評価していないし、貴社
を含んでいなかったので、不十分である。
この文書への回答の中で、貴社の全ての試験室装置から生成された
包括的で独立したレビュの結果を提出せよ。このレビュに基づき、
メンテナンス、保持、システムのセキュリティを含む試験室のシス
提出せよ。貴社の計画には、CAPAの効果を評価するのに使用す
●データ・インテグリティの改善
貴社の品質システムは、貴社が製造した薬の安全性、効果、品質を
保証していない。我々は、貴社が貴社の作業を監査し、FDAの要
コンサルタントを使用していることを認識している。この文書への
A.データの記録と報告における不正確さの範囲の包括的な調査
貴社の調査には以下のことを含めよ:
・アセスメントにより、全ての試験室の装置とシステムがカバーさ
方法論
また、データ・インテグリティと文書化手順に関して評価されるで
について述べよ。除外する場合はそれが正当である根拠を示せ。
・貴社の設備のデータ・インテグリティの不備の範囲の評価
省略、変更、削除、記録の破壊、非同時の記録の完成、その他の不
性質、範囲、根本原因を特定するために、従業員にインタビュせよ
B.貴社の薬の品質で発見された不具合の潜在的な影響に関する現
アセスメントにはデータ・インテグリティの欠落の影響を受けた薬
と、継続的な作業によるリスクの分析を含めるべきである。
C.全体的な是正処置及び予防処置の計画の詳細を含む貴社の管理
貴社の戦略には以下のことを含めよ:
・データ・インテグリティの欠落の根本原因の包括的な記述
・分析データ、製造記録、FDAに提出される全てのデータを含む
完全性を、貴社がいかに保証するつもりかを述べた詳細な是正処置
・改善努力や、貴社のデータの完全性を保証するために策定された
マネジメントの監督・ヒューマンリソース(例:教育、スタッフの
・既に進行中もしくは完了した上記活動のステイタス報告
●CGMPコンサルタントの推奨
我々は貴社がCGMPコンサルタントを雇ったことに気付いている
が繰り返す違反を適切に是正するのに失敗したことにより、貴社が
貴社のコンサルタントは、21CFRの211.34章に示す通り
また、我々は、貴社が、FDAとコンプライアンス状態の解決に着
CGMPの遵守に関し貴社の全ての作業の包括的な監査を実施し、
の効果を評価することを勧める。
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の
には、全ての不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任
●結論
この文書で挙げた違反は、包括的なリストではない。貴社には、こ
再発を防止し、その他の違反を防止する責任がある。
FDAは2018年5月3日、貴社に輸入警告措置66-40をと
貴社が全ての違反を完全に解決し、我々がCGMPの遵守を確認す
のいかなる新しい申請やリストの補完の承認を保留する。
出典:https://www.fda.gov/ICECI/E
■WL:320-19-03 韓国の製造所の査察(2018/5/17~2018/5/18)
CGMP違反に関する2018/11/28付ウォーニングレター
1.貴社は、品質管理部門に適用される文書化された責任と手順を
貴社は、受託製造業者によって製造されたOTC医薬品のラベルを
しているが、貴社は、品質管理部門の役割と責任を記述した文書を
管理部門も含め、CGMP要件の知識が不足している。
貴社は回答で、“これらの手順は、下記の通り、品質部門によりレ
文書の残りは、21 CFR Part211を一語一語引用したものを含んでいた。貴社の回答
いる:
・貴社の品質管理部門の責任の詳細な記述
・貴社が品質管理部門の機能に関し適切に文書化された手順を制定
・貴社の職員が、彼らに割り当てられた機能を実施するために適切
2.貴社は、製品へのラベル貼付作業で使用するために発行された
怠った。
貴社は、ラベルの発行または照合を含む、ラベルの貼り替え作業に
ラベルの取り違えを防ぐための適切なラベル貼付の管理もせずに、
ともXXの医薬品ラベルを貼り替えている。
貴社の回答は、貴社の設備で行われたラベル貼付作業に関する文書
適切なCGMPの管理のもとでラベルの貼り替え作業が発生するこ
3.貴社は、医薬品の貯蔵と倉庫保管に関する文書化された手順を
貴社は、リリース前の隔離保管を含む医薬品の貯蔵及び倉庫保管に
貴社の回答は、貯蔵及び倉庫保管に関する手順の提出を怠った。医
もとで実施されなければならない。
●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で確認した違反の性質に基づき、我々は、貴社がCGM
21CFRの211.34章に示す通り適格性があるコンサルタン
ントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するも
不備を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。
●オーナーの責任
医薬品は、CGMPに従って製造されなければならない。FDAは
をするラボ、包装業者、ラベル貼付業者などの独立した受託業者を
は受託業者を製造業者の延長とみなす。
貴社は、貴社の受託設備との契約に関わらず、貴社の製造する医薬
は、安全性、同一性、含量、品質、純度を保証するためのFD&C 501(a)(2)(B)に従って医薬品が製造され
ていることを保証することが求められる。
●結論
この文書で挙げた違反は、包括的なリストではない。貴社には、こ
再発を防止し、その他の違反を防止する責任がある。
FDAは2018年11月8日、貴社に輸入警告措置66-40を
貴社が全ての違反を完全に解決し、我々がCGMPの遵守を確認す
してのいかなる新しい申請やリストの補完の承認を保留する。
出典:https://www.fda.gov/ICECI/E
■WL:320-19-04 中国の製造所の査察(2018/7/23~2018/8/3)で
違反に関する2018/11/29付ウォーニングレターには、下
1.貴社の品質部門が品質関連の苦情の調査と解決を確実に行って
〇バルサルタン原薬
貴社は、貴社の製造所で製造されたバルサルタン原薬の残留溶媒の
2018年6月6日に顧客から苦情を受けた。未知のピークは、お
アミン(NDMA)であると確認された。貴社の調査(DCE-1
の集合によるもので、その1つは、溶媒XXの使用であると判断し
製造工程のみが、NDMAの存在により影響を受けたと結論づけた
しかし、貴社の原薬のサンプルと、貴社の原薬を使って製造された
使っていなかったXX工程で製造された複数のバッチでNDMAが
これらのデータは、貴社の調査が不十分で、顧客に販売されたバル
怠っていることを示している。また、貴社の調査は以下のことを怠
・調査に、NDMAの存在に寄与したかもしれない他のファクタを
例えば、貴社の調査は、XXを含む製造中に使用された全ての原材
・バッチの混合、溶媒の回収と再利用、共用の製造ライン、洗浄手
のリスクにさらす可能性のあるファクタを評価すること
・貴社の製品を形成する、その他の変異原性不純物の可能性を評価
我々査察官は、他にも、貴社のクロマトグラムで発見された未知の
例えば、バルサルタンの中間体XXとXXは、両バッチがXX%の
試験を怠った。貴社のアクションプランは、調査の一部で不純物が
見つからなかった。更に、未知の不純物の存在に関する根本原因の
再加工して、更なる製造のために使用を許可したと述べた。
貴社の回答は、NDMAの検知が難しいと述べている。しかし、も
を警告するインジケータを残留溶媒のクロマトグラムに発見してい
対して、バルサルタン原薬の残留溶媒のクロマトグラムの中に、N
溶離する1つのピークに気付いたと言った。更に、2012年にX
バリデーションバッチの残留溶媒のクロマトグラムは、NDMAの
少なくとも1つの特定されないピークを示している。
貴社は回答で、貴社がバルサルタン原薬内にNDMAを確認した唯
サンプルの分析で、貴社で製造されたバルサルタン原薬内のNDM
原薬内のNDMAのレベルより著しく高いことを確認した。貴社の
を示すデータと、貴社の調査の著しい不適切さにより、FDAは、
の中に変異原性不純物が存在する可能性について深刻な懸念を抱い
この文書への回答の中で:
・貴社の設備で製造された全ての原薬と中間体について、変異原性
スメントを提出せよ。
・貴社で製造された全ての原薬内のNDMA及び他の潜在的な変異
調査とCAPAの計画の最新情報を提出せよ。
・逸脱・食い違い・規格外(OOS)試験結果・苦情・その他の不
徹底的で独立したアセスメントを提出せよ。さらに、貴社が制定し
ったバッチを出荷したかどうかを判断するために、販売された使用
結果を提出せよ。
・全てのXX及び中間体について、NDMA、N-ニトロソジエチ
不純物の存在に関する試験結果を提出せよ。
〇XX原薬
貴社は、2016年9月13日に、XXに関する規格(<=XXp
受け取った。XXは、おそらくヒト発ガン性物質であると分類され
を満たしていると示した貴社のXXの試験結果と矛盾した。貴社の
エラーは特定せず、そのロットの製造中に異常も検出しなかった。
どうかを判断するために、他のXX原薬のロットを評価することを
製造エラーにより、XXに関してOOSだった。しかし、それらは
貴社は回答で、XX原薬のロットXXとXXは回収され、再加工さ
述べた。
また、貴社は回答で、誤ったOOSの結果を出しがちなXXのLC
LC-MS/MS法を使う新しいXX試験方法を実装したと述べた
LC-MS法を使って、もともと出荷された(XXのロットXXを
信頼性を検証することを怠った。
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ:
・使用期限内の、製造されたXX原薬の全てのロットに関するリス
・全ての苦情が適切に文書化され徹底的に調査されることを保証す
貴社の設備で実装された更なる管理の詳細
・回収された医薬品の受入と再加工の手順
・最新化されたXXのLC-MS/MS試験法を使い、アメリカ市
結果
2.製造工程の変更が貴社の原薬の品質への影響の可能性を評価し
2011年11月に、貴社は、溶媒XXの使用を含む、バルサルタ
は、製造プロセスの改良、生産収率を増やすこと、製造コストを減
が新しいプロセスを実施した時の変異原性不純物の形成の可能性を
貴社は、XX分解物から変異原性不純物または他の毒性不純物が形
継続的な調査によれば、XXは、バルサルタン原薬の製造プロセス
を必ず生成する。NDMAは貴社の製造所で製造されたバルサルタ
貴社は、プロセス変更を承認する前に、バルサルタン原薬内で予期
ことを確実にするために、追加の分析法の必要性を評価することも
変更する場合、不純物を検知する適切な方法を開発して使用する責
レベルの高い不純物が検知された場合、貴社は、不純物を十分に評
保証するためのアクションをとらなければならない。
貴社は回答で、バルサルタンの製造プロセス中にNDMAの形成を
特別な精度が必要であり、貴社のプロセス開発の研究は適切だった
な工業的手法が常にはCGMPの要件に一致しないかもしれないが
あることを、我々は貴社に思い起こしてもらいたい。
貴社の回答は、貴社が適切な変更管理手順を持つことを確実にする
いない:
(1)変更を含む、原薬製造プロセスを徹底的に評価すること
(2)潜在的な変異原性不純物を含む安全でない不純物を検知する
関するFDAの現在の考えは、FDAのガイダンス文書を見よ。
この文書への回答の中で以下の情報を提出せよ。
・貴社の製造所で製造された原薬及び中間体の中の、変異原性不純
管理するつもりかを述べた、改訂された詳細の変更管理手順
・貴社で製造された製品の不純物の分析結果をいかに説明するかを
これらの手順には、原材料、装置の操作パラメータ、製造プロセス
ために、適切な間隔での、当局への提出書類の中の不純物の分析結
指示を含めるべきである。
・潜在的な変異原性不純物を含む、予測された不純物と予期しない
判断するために、貴社で製造された他の原薬や中間体の回顧的分析
●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で確認した逸脱の性質に基づき、我々は、貴社の作業を
するために適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。貴社の
ための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、全
保証する責任が残る。
●品質システムのガイダンス
貴社の品質システムは不十分である、CGMPに準拠した品質シス
●追加の原薬のCGMPガイダンス
FDAは、原薬がCGMPに従って製造されたかどうかを判断する
●結論
この文書で挙げた逸脱は、包括的なリストではない。貴社には、こ
防止し、その他の逸脱を防止する責任がある。
FDAは2018年9月28日、貴社に輸入警告措置66-40を
貴社が全ての逸脱を完全に解決し、我々がCGMPの遵守を確認す
いかなる新しい申請やリストの補完の承認を保留する。
出典:https://www.fda.gov/ICECI/E
■WL:320-19-06 インドの製造所の2018/6/25の査察の際にあった査察の制
ニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
1.エリアに入ることの妨害
査察中、貴社は製造エリアへの査察官の立入を制限した。貴社の従
行っていると述べたが、貴社は、製造エリアに査察官が入ることを
2.文書のコピーを提供することの拒否
査察中、FDAは、貴社の設備のいくつかの出荷記録と、貴社が製
貴社はFDAに対しこれらの記録のコピーの提供を拒否することに
●査察中の情報へのアクセス
オーナー・作業者・代理人が査察を遅らせ、否定し、制限し、また
医薬品は不良であるとみなされるだろう。
●貴社の製造所に関する補足の所見
貴社の製造所は、現在輸入警告措置99-32をとっている会社と
を実施した。
●結論
この文書で挙げた違反は、包括的なリストではない。貴社には、原
の違反を防止する責任がある。
FDAは2018年11月8日、貴社に輸入警告措置99-32を
出典:https://www.fda.gov/ICECI/E
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
まとめ
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
いかがでしたでしょうか。
4件目のウォーニングレターの査察妨害の内容や、この製造所が既
住所であったということにびっくりしました
査察に行かなければ、こういった違反を行う製造所を見つけること
あらためて感じました。
3件目のウォーニングレターは、最近話題となったバルサルタン原
レターの結論で使用されている言葉が、他の3件は違反(viol
逸脱(deviation)という言葉を使っているが興味深かっ
ことを検出するのは難しく、ある意味、やむなしと判断していると
ウォーニングレターの書き手の言葉の選び方の違いなのでしょうか
1件目のウォーニングレターの4で、CGMPデータをレビュし承
あってはならないということが書かれていましたが、皆様の会社は
レビュや承認を行うのは、おそらくはマネージャクラスの方で、そ
修正できなければ困るという理由で、ファイルのデータの修正権限
ないでしょうか。やむを得ない場合もあるかもしれませんが、この
みるのもよいのではないでしょうか。
☆次回は、3/1(金)に配信させていただきます。
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
おしらせ
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
弊社は、今年も、2月20日(水)~2月22日(金)に開催され
ターフェックス大阪(会場:インテックス大阪)に出展します。
ブースは、1号館【3-18】となります。
お時間がおありの方は、是非弊社ブースにお立ち寄りいただければ
よろしくお願いいたします。
◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇
★弊社サービスのご案内
https://drmarketing.jp/cch/73/
★ブログ毎日更新中!
◆ PROS.社長の滋養強壮ブログ
https://drmarketing.jp/cch/73/
◆ 営業ウーマンの営業報告ブログ
https://drmarketing.jp/cch/73/
※URLクリック数の統計をとらせていただいております。
本メルマガは、名刺交換させていただいた方に、毎月1日、15日
配信いたしております。
今後このような情報が必要ない方は、お手数ですが、こちらに配信
hashimoto@e-pros.co.jp
【発行責任者】
株式会社プロス
『ASTROM通信』担当 橋本奈央子
2019.02.01
【PIC/Sデータ・インテグリティ関連ガイドラインドラフトについて(4)】ASTROM通信<163号>
~安全な医薬品の安定供給をご支援する~
こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。
1年で一番寒さの厳しい時期となっていますが、お元気でお過ごし
さて、これまで、PIC/Sから2018年11月30日に発出さ
関する適正管理基準のガイドラインのドラフト(PI 041-1 (Draft 3))」について見てきましたが、今回が
最終回となります。
最後までお付き合いいただければ幸いです。
出典
https://www.picscheme.org/en/n
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
PIC/S GMP/GDP環境でのデータ管理とインテグリティに関する適正
GOOD PRACTICES FOR DATA MANAGEMENT AND INTEGRITY IN REGULATED GMP/GDP ENVIRONMENTS
PI 041-1 (Draft 3)
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
10章 外注活動に関するデータ・インテグリティ
10.1 全般的なサプライチェインの検討
10.1.1 データ・インテグリティはサプライチェインの安全性とインテグリ
演じる。委託者のデータ・ガバナンスの手段は、サプライチェイン
信頼できない、もしくは偽造されたデータや原材料により著しく弱
原材料の供給者、受託製造業者、分析サービス、卸売販売業者、契
者を含む全ての外注活動に当てはまる。
10.1.2 サプライチェインのパートナー及び外注活動の、最初の評価と定期
インテグリティと適切な管理方法の考慮を含むべきである。
10.1.3 組織にとって、サプライチェインから得る情報(例:記録のサマリ
・インテグリティや、リモートの監視の試みの限界を理解すること
ガイドラインの8.11章で考察されたことと似ている。これは、
使って、データ・インテグリティの検証や監督にリソースを集中さ
10.2 定期的な文書の検証
10.2.1 サプライチェインは、組織から組織に渡る文書やデータの使用が頼
に関する全てのローデータをレビュすることは、しばしば実際的で
原則を使い、供給者と委託者の強固な適格性に重点が置かれるべき
10.3 サプライチェインのデータ・インテグリティの評価に関する戦略
10.3.1 会社は、サプライチェインや外注活動のリスクの定期的なレビュを
が必要な範囲を評価すべきである。リスクのレビュ中、以下のこと
・データ・ガバナンスの方法に重点を置いた、
・定期的なレポートの中で提出されるデータのレビュ:例えば
○レビュの範囲
契約者もしくは供給者から報告される分析データと、同じ原材料
○理論的解釈
データの改ざんを示すかもしれない矛盾したデータを探すこと
10.3.2 品質協定は、サプライチェインを通じてデータ・インテグリティを
製造業者と供給者/受託製造組織(CMO)の間で整えられるべき
を設定し、受託業者による委託業者へのエラー/逸脱の透明な報告
製造所で確認されたデータ・インテグリティの全ての不具合を委託
10.3.3 製造業者により(またはその代わりにサードパーティにより)実施
重要な中間体の供給業者、 主要な印刷包装資材の供給者、受託製造業者やサービスプロバイダ
契約組織におけるデータ・インテグリティの方法の検証を含むべき
10.3.4 監査と定期的な調査は、品質リスクマネジメントの方針を使い、委
とメタデータの発生源の適切な検証を含むべきである。これは、以
○現場査察
受託組織の挙動や、データ・ガバナンス、データ・ライフサイクル
○原材料試験 対 分析証明書
分析試験と供給者が報告した分析証明書の結果の比較
正確性、精度、純度の結果を調べよ。これは、原材料や供給者のリ
抜き打ちで実施してもよい。
○リモートのデータレビュ
委託業者は、ロットの製造や試験に使用するために、契約設備/供
ソフトウエアの使用を提案することを検討するかもしれない。委託
生成されるデータの品質とインテグリティをリアルタイムでモニタ
この場合、委託業者のデータの監視が、受託業者により生成された
保証するために、職務の分離がされるべきである。
○品質のモニタリング
品質と実績のモニタリングは、データ改ざん(例:頻繁な、規格の
を示すかもしれない。
10.3.5 委託業者は、顧客を特定しないよう全ての顧客の秘密の情報を記号
受託業者と協力してもよい。これは、他の顧客に対する守秘義務を
おいて、電子データ及びメタデータの発生源のレビュを促進するだ
レビュにより、これは、委託業者のデータ・ガバナンスの方法をよ
だろう。また、データセットの繰り返しや、予想されるばらつきを
インテグリティの不具合の指標の検索も可能にする。
10.3.6 供給される文書の真正性や正確性を保証するために、注意が払われ
契約者とサプライチェインの適格性の判断をする際に“真正なコピ
の間のデータ・インテグリティの相違やトレーサビリティのリスク
11章 データ・インテグリティの指摘事項に対する規制上の行動
11.1 不備の意味
11.1.1 データのインテグリティは、GMPにとって基本的なことであり、
医薬品のGMP/GDPのための現在のPIC/Sガイドラインの
の要件のうちのいくつかの強調している参照ポイントを示している
■ALCOAの原則
●帰属性
PIC/S GMPガイドラインPE009(Part1) : 4.20 c&f、4.21 c&i、4.29 point5 PIC/S GMPガイドラインPE009(Part2) : 5.43、6.14、6.18、6.52
Annex11(コンピュータ化システム) : 2、12.1、12.4、15
PIC/S GDPガイドラインPE011 : 4.2.4、4.2.5
●判読性
PIC/S GMPガイドラインPE009(Part1) : 4.1、4.2、4.7、4.8、4.9、4.10
PIC/S GMPガイドラインPE009(Part2) : 6.11、6.14、6.15、6.50
Annex11(コンピュータ化システム) : 4.8、7.1、7.2、8.1、9、10、17
PIC/S GDPガイドラインPE011 : 4.2.3、4.2.9
●同時性
PIC/S GMPガイドラインPE009(Part1) : 4.8
PIC/S GMPガイドラインPE009(Part2) : 6.14
Annex11(コンピュータ化システム) : 12.4、14
PIC/S GDPガイドラインPE011 : 4.1、4.2.9
●原本性
PIC/S GMPガイドラインPE009(Part1) : 4.9、4.27、 Paragraph”記録“
PIC/S GMPガイドラインPE009(Part2) : 6.14、6.15、6.16
Annex11(コンピュータ化システム) : 8.2、9
PIC/S GDPガイドラインPE011 : 4.2.5
●正確性
PIC/S GMPガイドラインPE009(Part1) : 4.1、6.17
PIC/S GMPガイドラインPE009(Part2) : 5.40、5.42、5.45、5.46、5.47、6.6
Annex11(コンピュータ化システム) : Paragraph”原則“、4.8、5、6、7.2、10、1
PIC/S GDPガイドラインPE011 : 4.2.3
●完全性
PIC/S GMPガイドラインPE009(Part1) : 4.8
PIC/S GMPガイドラインPE009(Part2) : 6.16、6.50、6.60、6.61
Annex11(コンピュータ化システム) : 4.8、7.1、7.2、9
PIC/S GDPガイドラインPE011 : 4.2.3、4.2.5
●一貫性
PIC/S GMPガイドラインPE009(Part1) : 4.2
PIC/S GMPガイドラインPE009(Part2) : 6.15、6.50、
Annex11(コンピュータ化システム) : 4.8、5
PIC/S GDPガイドラインPE011 : 4.2.3
●耐久性
PIC/S GMPガイドラインPE009(Part1) : 4.1、4.10
PIC/S GMPガイドラインPE009(Part2) : 6.11、6.12、6.14
Annex11(コンピュータ化システム) : 7.1、17
PIC/S GDPガイドラインPE011 : 4.2.6
●利用可能性
PIC/S GMPガイドラインPE009(Part1) : Paragraph”原則“、4.1
PIC/S GMPガイドラインPE009(Part2) : 6.12、6.15、6.16
Annex11(コンピュータ化システム) : 3.4、7.1、16、17
PIC/S GDPガイドラインPE011 : 4.2.1
11.2 不備の分類
注意:以下のガイドラインは、データ・インテグリティの不備の報
目的とし、その内部の方針や国の規制のフレームワークに従って行
意図はない。
11.2.1 データ・インテグリティの不具合に関係した不備は、製品品質にさ
不具合の蔓延の度合いも、一人の従業員の行動から、査察される組
11.2.2 不備の分類に関し、PIC/Sガイドラインのドラフトは以下のよ
“重大な不備とは、人または動物の患者に有害な製品、または、食
生じる製品を製造するか、もしくは、製造する重大なリスクにつな
重大な不備は、製造業者が製品またはデータの詐欺、虚偽表示、改
た時にも発生する。”
11.2.3 詐欺、虚偽表示、改ざんに関する不備の分類が“重大”に関わらず
不備は、以下のことにも関係しうると推測される。
●正しくない手順から生じるデータ・インテグリティの不具合
●必要なデータ管理手順がないことにより、不具合(実際の不具
する可能性
11.2.4 これらの場合、以下のこと(指示的リストのみ)を考慮することに
が適切だろう。
〇患者の健康への実際の、もしくは、潜在的なリスクを与える製品
・出荷時もしくは使用期限内に、規格を満たさない製品
・QCの試験、重大な製品またはプロセスパラメータの報告時に、
‘望ましい’結果を報告すること
・経営陣の認識や支援のある/なしに関わらずデータの広範囲の意
品質システムの信頼性の土台を壊し、製造所により製造もしくは管
安全性の全ての信頼を損なう度合い
〇患者の健康にリスクを与えない製品への影響:メジャな不備
・誤ったデータの報告(例:もともと‘規格内’の結果を、より好
・品質試験や重大な製品またはプロセスパラメータに関係ないデー
の結果の代わりに‘望ましい’結果を報告すること
・不十分に設計されたデータ収集システム(例:情報を後で転写す
こと)により発生する不具合
〇製品に影響を与えない;少しの不具合のエビデンス:メジャな不
・データ・インテグリティの問題や、限定された機能間(例:品質
トレーサビリティの喪失を生じさせるかもしれない、正しくない手
システム
それ自身は製品品質に直接の影響がない
〇製品に影響を与えない;不具合のわずかなエビデンス:その他の
・データ・インテグリティの問題や、個々の分野のトレーサビリテ
ない手順または不十分に設計されたシステム
・その他の点では受け入れられるシステムの限定された不具合
例:個人による重要でないデータの改ざん
11.2.5 全社的な不具合または限定された範囲/影響の不備があるかどうか
メントを実施するために、重要な要素(データ・ガバナンスのプロ
記録を助けるシステムの設計、監査証跡とITユーザのアクセスの
な概念を作成することが重要である。
11.2.6 個々の状況(悪化する/軽減する要素)は、最終的な分類や規制対
不備の分類や、コンプライアンス問題の当局への報告に関する更な
されているPIC/Sガイドラインの不備の分類にて利用可能であ
12章 データ・インテグリティの不具合の改善
12.1 重大なデータ・インテグリティの問題への対応
12.1.1 データ・インテグリティの問題に関連する、発見された緊急の問題
解決するために、検討がされるべきである。問題への会社による対
概要を述べるべきである。関与する製造業者からの対応には以下の
12.1.1.1 データの記録と報告の不正確な範囲の包括的な調査に含むべきこと
・詳細の調査の手順と方法論
全ての試験室、製造作業、システムの概要が、アセスメントに含ま
規制を受けるユーザが除外を提案する作業に関する正当化の理由
・データの不正確さの性質、範囲、根本原因を特定するための現在
これらのインタビュは、適格なサードパーティにより実施されるの
・設備内のデータ・インテグリティの不備の範囲の評価
省略、変更、削除、記録の破壊、非同時の記録の完成、その他の不
・範囲(データ、製品、工程及び特定のロット)、適用される時間
問題の時間枠の決定
・データ・インテグリティの欠落が発生した作業の全ての部分の記
異なる製造所を横断する多国籍企業のグローバルな是正処置に関し
・試験と製造に関するデータ・インテグリティの不備の性質の包括
根本原因
潜在的な欠陥が確認された分野の特別な専門知識を持った適格なサ
のサービスが必要かもしれない。
・発見された不具合の、関係する医薬品の品質への潜在的な影響の
これらのアセスメントは、データ・インテグリティの欠落、継続的
登録書類に関連するデータを含む規制当局に提出されたデータの正
出荷/販売により発生する患者の潜在的なリスク分析を含めるべき
12.1.1.2 データ・インテグリティの脆弱性に取り組むための是正処置・予防
以下のことを含めよ。
・顧客への通知、製品の回収、追加試験の実施、安定性を保証する
の追加、薬の申請活動、強化された苦情のモニタリングなど、患者
するためのアクションを述べた暫定的な方策
・改善努力や、データ・インテグリティを保証するために計画され
システム、経営者の監督、人的資源(例:訓練、スタッフの改善)
12.1.2 可能であれば、視察団は、確認された不備の性質を伝えて問題の全
文書化された確認書を求めるために、関係する会社の上位の代表者
是正処置・予防処置の詳細を含む経営戦略が、規制当局に提出され
を含めるべきである:
・規制を受けるユーザが、どうのように、分析データ、製造記録、
全てのデータを含む、生成された全てのデータのALCOA+の属
是正処置の計画
・現在のアクションプランの範囲と深さが、調査やリスクアセスメ
いうエビデンスを含む、データ・インテグリティの欠落の根本原因
これには、データ・インテグリティの欠落に責任を負う個人が、G
に影響を与えることが出来る状態のままであるかを示さなければな
12.2 改善の指標
12.2.1 現地の査察には、深刻なデータ・インテグリティの問題に取り組む
検証することが求められる。改善のいくつかの指標は次の通りであ
12.2.1.1 組織レベルでの是正処置・予防処置の適切な実施を含む、確認され
処置・予防処置の実施の徹底的で公平な評価のエビデンス
12.2.1.2 問題の顧客及び規制当局とのオープンなコミュニケーションのエビ
透明なコミュニケーションは、調査及び改善の段階を通じて維持さ
な調査の結果として、さらなるデータ・インテグリティの不具合が
わかっている必要がある。これらの通知に対する追加の反応は、継
公共の健康リスクに比例しているべきである。
12.2.1.3 潜在的な問題と、改善の状況をオープンに報告するためのプロセス
インテグリティに対する期待のコミュニケーションのエビデンス
12.2.1.4 規制を受けるユーザは、サードパーティの専門家が要求するかもし
活動が完全に解決していることを保証するために、高度な電子的シ
脆弱性の適切な評価が行われることを保証しなければならない。
12.2.1.5 このガイドラインの原則と一致したデータ・インテグリティの方針
12.2.1.6 定期的なデータの検証手順の実装
13章 定義
13.1 Archiving(アーカイブ)
プロセスや活動の復元の目的のために、完成されたデータと関連す
長期間、不変に保持すること
13.2 Audit Trail(監査証跡)
GMP/GDPの監査証跡は、GMP/GDP活動の復元を可能に
データの変更や削除)の記録のメタデータである
13.3 Back-up(バックアップ)
災害復旧の目的で保持される、現在の(編集可能な)データ、メタ
(例:分析実行に関連する様々な設定)のコピー
13.4 Computerised system(コンピュータ化システム)
報告または自動のコントロールに使用される、データの入力、電子
システム
13.5 Data(データ)
参照や分析のために、一緒に収集された事実、数量、統計値
13.6 Data Flow Map(データフローマップ)
情報システムのデータの流れのグラフィックな説明
13.7 Data Governance(データ・ガバナンス)
データが、生成、記録、処理、保持、仕様されるフォーマットに関
通じて、完全で一貫して正確な記録であることを保証するためのデ
13.8 Data Integrity(データ・インテグリティ)
データのライフサイクルを通じて、全てのデータが完全で、一貫し
データはALCOA+の原則に従わなければならない
13.9 Data Lifecycle(データ・ライフサイクル)
最初の生成、処理を通じた記録(変換または移行を含む)、使用、
廃棄までのデータ(ローデータを含む)の有効期間内の全てのフェ
13.10 Exception report(例外報告)
データのレビュ者による更なる注目や調査を求めるために、予め‘
を特定し文書化するバリデートされた検索ツール
13.11 Hybrid Systems(ハイブリッドシステム)
定められた手動のシステムによって補われる電子システムからなる
のシステム。ハイブリッドシステムは、正しい操作によるサブシ
13.12 Metadata(メタデータ)
他のデータの属性を記述するデータで、その背景や意味を提供する
13.13 Quality Unit(品質部門)
医薬品品質システムの設計、効果的な実装、モニタリング、維持を
を受ける団体の中の部門
13.14 System Administrator(システム管理者)
コンピュータシステムや特定の電子コミュニケーションサービスの
14章 改訂履歴
●Draft1:2016年7月18日
PIC/S参加当局の協議の管理基準ドラフトの発行
●Draft2:2016年8月10日
ウエブサイトでのDraft2の発行
トライアルベースのドラフトの実装、PIC/S参加当局のコメン
●Draft3:2018年11月30日
PIC/S参加当局からのフィードバックを含めた最新化バージョ
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
まとめ
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
いかがでしたでしょうか。
サプライチェインを通じてのデータ・インテグリティ、委託先デー
内容が多かったと思います。
今後、さらにシステム化が進み、新しい技術やサービスが増加すれ
の保証が難しくなり、また、データ・インテグリティの定義自体も
あらためて、最新の規制動向には常に注意を払っておく必要がある
☆次回は、2/15(金)に配信させていただきます。
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
おしらせ
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
弊社は、今年も、2月20日(水)~2月22日(金)に開催され
インターフェックス大阪(会場:インテックス大阪)に出展します
ブースは、1号館【3-18】となります。
お時間がおありの方は、是非弊社ブースにお立ち寄りいただければ
よろしくお願いいたします。
◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇◇
★弊社サービスのご案内
https://drmarketing.jp/cch/73/
★ブログ毎日更新中!
◆ PROS.社長の滋養強壮ブログ
https://drmarketing.jp/cch/73/
◆ プロス橋本のブログ
https://drmarketing.jp/cch/73/
※URLクリック数の統計をとらせていただいております。
本メルマガは、名刺交換させていただいた方に、毎月1日、15日
配信いたしております。
今後このような情報が必要ない方は、お手数ですが、こちらに配信
hashimoto@e-pros.co.jp
【発行責任者】
株式会社プロス
『ASTROM通信』担当 橋本奈央子=