ASTROM通信バックナンバー

2019.05.07

【米国初のDSCSA不履行ウォーニングレター】ASTROM通信<169号>

 ~安全な医薬品の安定供給をご支援する~


こんにちは 
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

ゴールデンウィーク明けの初日ですが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか。

さて、今回は、2013年11月に出されたDrug Supply Chain Security Act(DSCSA)の要件の不履行と
して、FDA(米国食品医薬品局)からはじめて発行されたウォーニングレターを取り上げます。
DSCSAは、アメリカの消費者が偽物、盗品、汚染品、その他の有害な薬にさらされることを防ぐ
ために、医薬品のサプライチェイの危険の可能性を検知し除去するのための法令です。

DSCSAについて:
https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/DrugIntegrityandSupplyChainSecurity/DrugSupplyChainSecurityAct/

このウォーニングレターは、DSCSA違反としてはじめて発行されたということで、注目されています。
アメリカに医薬品を輸出されている製薬会社様は内容を是非確認いただければと思います。
また、DSCSAは、昨年12月に日本で発出されたGDPガイドラインの目的に近いため、、アメリカに輸出
されていない製薬会社様も参考にしていただければ幸いです。


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ウォーニングレターの概要  
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■アメリカの製薬会社の本社の査察(2018/6/25~2018/7/3)及び配送センタの査察
(2018/6/26~2018/6/29)でみつかった連邦食品医薬品化粧品法(FD&C Act)の確認要件の重大な
違反に関する、2019/2/7付けウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
1.貴社は貴社が所有または管理している通知対象の全ての医薬品を識別し、隔離することを含む、
  違法製品に対する要求された対応を怠った。
2.貴社は疑わしい製品を隔離して調査することを怠った。
3.貴社は疑わしい製品の調査の記録や違法製品の処理の記録を少なくとも6年間保管することを
  怠った。
●実例1
2016年9月と10月に、貴社は、貴社の取引相手であるR社から、R社の異なる3薬局で、貴社により
販売されたと報告のある違法な製品を受領したと通知された。
はじめに、2016/9/1にR社から、ミシガン州ミルフォードの薬局で、M社により製造されたオキシコドン
塩酸塩(NDC0406-8530)100錠入りとラベルが貼られたボトルを受け取ったと通知された。ボトルの
シールは破れ、ボトルにはオキシコドン塩酸塩が入っていなかった。ボトルの中身は、ナプロキセン
15錠に変わっていた。R社は貴社に、この製品は貴社との取引を通じて受け取ったと報告した。
M社は、このオキシコドン塩酸塩について、Form 3911で“ボトルの中の錠剤が異なる錠剤だった”
とFDAに違法製品通知を提出した。
R社のミシガン州ウォーターフォードにある薬局も、M社により販売されたと報告のある違法な製品
を受領した。薬局は、オキシコドン塩酸塩100錠入りとラベルが貼られたボトル1個を受け取ったが、
シールは破れ、オキシコドン塩酸塩は入っていなかった。そのボトルの中身もナプロキセン15錠に
変わっていた。R社は貴社に、この製品は貴社との取引を通じて受け取ったと報告した。2016/9/15に、
R社は、消えた錠剤に関して、メールで貴社に警告した。M社は、このオキシコドン塩酸塩について、
Form 3911で“ミシガン州ウォーターフォードにあるR社の薬局は、M社オキシコドン塩酸塩30mgの、
開封されたボトルのシールは破られ、オキシコドン塩酸塩30mgの錠剤100錠がなくなった。A社で
製造されたナプロキセンナトリウム220mgのジェネリック医薬品Aの錠剤15錠がボトルの中にあった”
とFDAに違法製品通知を提出した。
2016/10/6、R社のミシガン州ウォーレンにある薬局も、貴社により販売されたと報告のある違法な
製品を受領した。その薬局はオキシコドン塩酸塩のボトルを5つ注文し、受け取ったボトルのうちの
3つは、オキシコドン塩酸塩が全て持ち去られていた。これらの3つのボトルには、ナプロキセンと
塩酸シプロフロキサシンのさまざまな組み合わせが入っていた。M社は、これらの製品について、
“3つのボトルでオキシコドン塩酸塩30mgの錠剤100錠が全てなくなり、別の錠剤が入っていた”
とForm 3911でFDAに違法製品通知を提出した。
3件の事件に関する貴社の調査は、これらのパッケージが不正に加工されたというエビデンスに欠け
ていることと、これら3件のR社の薬局の近さにより、オキシコドン塩酸塩はおそらく貴社の所有
または管理中に他の製品にすり替えられたと判断した。
これらの事件は、貴社が連邦食品医薬品化粧品法(FD&C Act)582(c)(4)の要件に従うための
システムを持つことを怠ったことの例となっている。R社から違法製品通知を受領後、貴社は、
所有または管理している、通知対象の全製品を確認する対応が求められていた((582(c)(4)(B)(iii))。
それから、貴社は、それらの製品が解決するまで、所有または管理しているそれらの製品の販売用
の製品からの隔離 ((582(c)(4)(B)(i)(l))、所有または管理している違法製品の処理((582(c)(4)(B)(i)(ll))、
貴社が所有していない違法製品を処理するために取引先を手助けするための妥当で適切な措置を
とること((582(c)(4)(B)(i)(lll))、24時間以内にFDAとそれらの違法医薬品を受け取ったかも
しれない全ての直接取引先への通知((582(c)(4)(B)(ii))が必要だった。また、貴社は、違法製品
の譲渡・処理の記録を少なくとも6年保持する必要があった((582(c)(4)(B)(v))。
貴社はオキシコドン塩酸塩のこれらのボトルに関する調査は実施したが、582(c)(4)に基づいて重要
な義務を果たしたことを証明することはできなかった。例えば、貴社は通知された全ての違法製品
について、同じロット番号またはNDC(National Drug Code: 全米医薬品コード)を持つ製品を探す
などにより確認したことや、それらの製品を隔離したことを示すことができなかった。同様に、
貴社は、同じロット番号またはNDCの製品を受け取ったかもしれない直接取引先に通知したと証明
することを怠った。貴社の調査で、オキシコドン塩酸塩はおそらく貴社の配送センタで別の製品に
置き換えられたことに気付いていたので、これは特に不安を感じさせる。これ以外にも不安に感じ
させることとして、FDAが貴社のサンフランシスコ本社を査察中、貴社の代表は、中身が盗まれたり
変わったりしたことを含む事象は、社内ではDSCSAの確認事象として扱われないと述べたことである。
実際、DSCSAは、“信頼できるエビデンスが、それが偽物であったり、変えられたり、盗まれたり
したと示す製品”は、違法製品に含めると明確に定義している。最終的に、貴社は、これらの違法
製品の譲渡・処理の記録を提出しなかった。
●実例2
2016/12/2、貴社は、貴社の取引先の1社であるA社から、DSCSAに基づき、疑わしい製品Dの報告を
通知された。製品は、ロット番号または使用期限を持っていなかった。2016/12/6、A社は、この
製品Dに関する違法製品通知をForm 3911でFDAに提出した。2016/12/7、A社は、貴社から受け取った
ロット番号または使用期限を持たない別の製品Iに関する違法製品通知をForm 3911でFDAに提出
した。この通知は、A社が貴社に先にメールで問題を通知していたことを示した。2016/12/15に
FDAは貴社に連絡をとり、A社からパッケージにロット番号と使用期限のない製品DとIに関する
Form 3911を受け取ったことを通知した。その結果として、FDAは、これらの製品の状況を判断する
ためのFD&C Actの582(c)(4)(A)(i)に述べられているような確認を実施するよう要求した。
この事象において、貴社は、582(c)(4)の確認要件に従うことのできるシステムを持つことを怠った。
貴社は、それらの製品の疑いが晴れるか処理が決まるまで、それらの製品を販売用の製品から隔離
し、製品が違法(582(c)(4)(A)(i))かどうか判断するために、規定通りに取引先と協力して疑わ
しい製品の調査をすぐに実施することが必要だった。また貴社は、疑わしい製品の調査の記録を
少なくとも6年保持する必要があった(582(c)(4)(A)(iii))。
A社とFDAが貴社にこれらの薬の連絡をとった後も、貴社は、それらの製品を隔離したことや、
製品が違法かどうかを判断するために疑わしい製品の調査を実施したことを示さなかった。A社が
パッケージにロット番号と使用期限のない2製品(DとI)に関するForm 3911を提出したとFDAに
通知された後、貴社は、ロットと使用期限のないボトルが他にないことを確認する調査が遂行され
る必要があると認識した。
もしロットと使用期限のない他のボトルが見つかれば、それは、これらの製品を購入した顧客に、
ロットと使用期限のない在庫をチェックするよう通知する必要があったかもしれない。貴社は、本社
が配送センタに通知を送ったことを示す文書を提出した。しかし、貴社のオレゴン州ウィルソンビル
にある製造所は、それらの隔離の通知の受領を否定し、それらの隔離の通知が貴社の電子システム
に存在したことを示すエビデンスはなかった。582(c)(4)(A)(iii)を遵守するために、貴社は少なく
とも6年、疑わしい製品の調査の記録を保持する必要がある。貴社はその後、オレゴンの製造所で
これらの製品の在庫確認を記録したと思われる手書きのメモと一緒に、在庫の一覧と思われるもの
を提出した。しかし、手書きのメモは日付もサインもなく、これらの製品の隔離の通知の受領を否定
したウィルソンビル製造所にいたFDA査察官に提供されなかった。また貴社は貴社の各配送設備に
おいて隔離確認が実施されたことを示す情報を提供しなかった。
●実例3
2016/6/28頃、貴社は、G社に、薬局が実際には製品Gが入った製品Tのラベルが貼られた2つの密封
されたボトルを受け取ったと報告したことを通知された。G社は、その製品がみつかった薬局は、
貴社から製品を購入したことを示す注文書を持っていたと述べた。2016/7/8にG社は、
“G社は製品Tのボトルは、DSCSAのもとで違法製品と確認されたと判断した。2つのボトルは、
貴社から仕入れた密閉された製品Tのボトルに別の錠剤の存在を確認した薬局により報告された。
よって、違法製品に関するDSCSAの要件に従い、FDAに通知し、直接の取引先として貴社に通知
した。”と通知した。
貴社は製品は違法製品だという判断の通知を受け取ったらすぐに、保管または管理中のそれらの
全ての製品の確認が必要だった。また貴社は、所有または管理しているそれらの製品の販売用の
製品からの隔離(582(c)(4)(A)(i)(l)、582(c)(4)(B)(i)(l))、所有または管理している
違法製品の処理(582(c)(4)(B)(i)(ll))、貴社が所有していない違法製品を処理するために
取引先を手助けするための妥当で適切な措置をとること((582(c)(4)(B)(i)(lll))が必要だった。
貴社は、違法製品の確認要件またはそれに続く要件を満たしたことを示す記録を提供できなかった。
例えば、貴社の代表は、貴社が残っている在庫を調べ、同じロット番号の製品はなかったと述べた
が、 (1)報告されたロット番号に関して在庫確認を実施する指示をした違法製品通知が配送センタ
に発行されたこと(2)貴社が違法製品を所有または管理しているかどうか判断するために配送センタ
で在庫確認が実施されたこと(3)違法製品の事象を配送センタに警告するために貴社システムに
隔離フラグがセットされたことを示す記録のような、これを裏付けるエビデンスはなかった。
よって貴社は、違法製品を所持しているかを判断することや、取引先に通知することができなかった。
●是正処置
FDAは、貴社のForm 483への回答や、それに続く文書をレビュした。
1.Form 483に対する貴社の回答において、中身の変換や窃盗の可能性に関する事象を調査して
  いる間は、その事象を疑わしい製品や違法製品と関連づける必要はないと述べた。この回答は、
  FDA査察官に対する貴社のサンフランシスコ本社の代表の、盗まれたり替えられたりした中身
  を含む事象は社内ではDSCSAの確認事象として扱わないという発言と類似している。これらの
  陳述は、疑わしい製品や違法製品の定義の理解や、取引先による違法製品の通知時の貴社の
  責任の欠如を示している。患者に投与される全ての処方箋薬は、582(c)(4)のDSCSAの確認要件
  の対象である。さらに、法律は、“信頼できるエビデンスが、それが偽物であったり、変えら
  れたり、盗まれたりしたと示す製品”は、違法製品に含めると定義している。法の下で、貴社
  は、DSCSA要件の対象として、疑わしい製品や違法製品を含む事象を取り扱わなければならない。
2.Form 483に対する貴社の回答は、十分な裏付けの文書に欠けているので評価できない。貴社は、
  これらの改訂が何かを述べることや、レビュするための新しい標準操作手順書の文書の提供も
  なく、貴社は標準操作手順の手続きの改訂を計画していると回答している。FDAは、貴社による
  疑わしい製品や違法製品の調査が今後DSCSAに従った方法で実施されると結論づける十分な情報
  を持っていない。2018/11/4付の貴社の回答は、前回の回答と同様で、いくつかのポリシー文書
  を改訂したことに関する情報を含んでいたが、レビュのための裏付け文書が提供されなかった。
3.2018/11/4付の貴社のFDAに対する回答は、“疑わしい製品や違法製品に関する全ての活動の調整
  に責任を負う製品安全性委員会”を結成するつもりであると述べているが、この委員会の構成や
  委員会が機能するための手順についての情報が提供されなかった。結果として、貴社の回答は、
  提案された変更が、貴社のDSCSAの確認要件遵守をいかに向上させるかを示していない。
●結論
この文書で挙げた違反は、包括的なリストではない。貴社には、これらの違反を調査し、原因を判断
し、再発を防止し、その他の違反を防止する責任がある。連邦法の全ての要件に従うことを保証する
のは貴社の責任である。
これらの違反に対する迅速な是正の不履行は、更なる通知なしに、強制命令を含む法的手段を招く
可能性がある。このウォーニングレター内の未解決の違反は、他の連邦政府関係機関の事業発注も
妨げるかもしれない。

出典: 
https://wayback.archive-it.org/7993/20190214023432/https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/WarningLetters/ucm631088.htm


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まとめ
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いかがでしたでしょうか。
流通が複雑化している状況を考えると、今後同様の問題が起きると思われますので、今回のアメリカ
の事例を是非参考にしていただければと思います。

☆次回は、5/15(水)に配信させていただきます。


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