ASTROM通信バックナンバー

2019.12.15

【最近のウォーニングレター】ASTROM通信<184号>

~安全な医薬品の安定供給をご支援する~

株式会社プロス

太田和宏様

 

こんにちは

ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

今年も残り少なくなってきましたが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか。

 

さて、今回も、FDA(米国食品医薬品局)の製造品質局から出されたウォーニングレター(3)

について見ていきたいと思います。

最後までお読みいただければ幸いです。

 

 

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最近のウォーニングレターの概要

注:文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言及び具体的な社名・品名です。

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WL:320-20-04

バハマの製造所の査察(2019/5/202019/5/24)でみつかった医薬品製造における重大なCGMP違反

に関する2019/10/9付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。

 

●指摘1

貴社は、貴社が製造した医薬品が、それが持つとされる同一性、濃度、品質、純度を持つことを

保証するために設計した製造と工程管理に関して文書化した手順を定めることを怠った。

<指摘1詳細>

貴社は、請負で、毒性成分XXから得られるホメオパシー医薬品XXを製造している。貴社は、貴社

の製造工程が、それが持つとされる品質や安全性を持つホメオパシー医薬品を製造できることを

示す適切なプロセスバリデーションのデータもなく、アメリカにこのホメオパシー医薬品を販売

した。

特に、貴社のデータは、貴社の製造した医薬品が製品ラベルに明記された濃度であることを裏付

けていない。貴社は、最終製品の濃度を裏付けるデータに関してFDAの査察官に質問された時、

正当な説明を提出できなかった。貴社は、情報を得るために顧客XXに連絡をした。

査察中、貴社は顧客XXから、貴社の製造所で使用されている製造工程は、最終的にXXmcg/mL

溶液濃度を生産するだろうという文書を受け取った。この濃度はおおよそ、ホメオパシーの

希釈物XXと同等である。しかし、貴社が販売した医薬品に貼られているラベルは、XXとなって

いる。これは、貴社が有効成分濃度が10進数でXX桁、または、XX倍の医薬品を製造していること

を意味する。貴社は、貴社が販売したホメオパシー医薬品の毒性成分XXに関する本当の濃度を

知らなかった。貴社のForm FDA 483に対する回答は、貴社が現在アメリカ市場向けに医薬品を

製造していないと述べていたので、我々は貴社が今後アメリカ市場向けに製品を製造することは

考えにくいと認識している。FDA2019925日に貴社に輸入警告措置66-40をとった。

もし貴社がアメリカ市場向けの医薬品の製造を再開するつもりなら、この文書の回答の中で以下

の情報を提供せよ。

・製品のライフサイクルを通して、関連する手順と共に管理状態を保証するためのバリデー

 ション計画の詳細

 貴社の工程の性能適格性評価(PPQ)と、管理状態が継続していることを保証するための

 ロット間及びロット内のばらつきの継続的なモニタリングに関する貴社のプログラムについて

 述べよ。

・各製品に関し適切なPPQを実施するためのタイムライン

・継続的な管理状態を保証するためのロット間及びロット内のばらつきの慎重なモニタリングを

 含む、各製造工程の設計、バリデーション、維持、コントロール、モニタリングに関する詳細

 なプログラム

・貴社の製造工程が適切な規格と製造の基準を一貫して満たすように、全てのばらつきを特定し

 管理するデータ駆動型で科学的に理にかなったプログラムがあることを保証するための製造

 工程のアセスメント

 アセスメントには、これに限定されないが、装置の使用目的への適合性の評価、貴社のモニタ

 リングと試験のシステムの検出能力の十分性、入荷原料の品質、各製造工程のステップと

 コントロールを含めよ。

 

●指摘2

貴社は医薬品の各成分の同一性を確認するために少なくとも1つの試験を実施することを怠った。

また貴社は、適切な間隔で、貴社の成分供給者の分析試験の信頼性をバリデートし証明すること

を怠った。

<指摘2詳細>

貴社は、毒性成分XXを含む成分を、最終製品XXを製造するために製品のオーナから受け取った。

しかし、貴社は、製造に使用するために成分のリリースに先立ち同一性試験を実施しなかった。

さらに貴社は、適切なバリデーションを通じて供給者の分析の信頼性を確認せずにXXを含む成分

に関する分析証明書(COA)の結果を使用した。

21 CFR 211.84(d)(2)のもとでは、成分の同一性を確認するために供給者のCOAを信頼してはいけ

ない。

さらに、貴社は、XXの溶液XXに関し、供給者からCOAや適合証明書を受け取っていない。

もし貴社がアメリカ市場向けの医薬品の製造を再開するつもりなら、この文書の回答の中で以下

の情報を提供せよ。

・貴社が入荷した成分の各ロットを試験しリリースするために使用する化学及び微生物の品質

 管理の規格

・同一性、濃度、品質、純度に関する全ての規格への一致に関し、成分のロットをいかに試験

 するつもりかの記述

 もし貴社が濃度、品質、純度に関し、成分のロットの試験をする代わりに供給者のCOAの結果を

 受け入れるつもりなら、貴社が初期のバリデーションと、定期的な再バリデーションを通じて、

 いかに供給者の分析結果の信頼性をしっかりと確認するかを明確に述べよ。更に、入荷した

 成分のロットについて、少なくとも1つの同一性試験を常に実施する誓約を含めよ。

・各成分の製造業者から得られたCOAの信頼性を評価するための、全成分の試験から得られた結果

 のサマリ

 COAのバリデーションプログラムを述べた標準操作手順書(SOP)を含めよ。

・貴社が製造した製品を試験する契約設備の適格性評価をし、監督をするための貴社の手順の

 サマリ

・成分、容器、蓋の全ての供給者がそれぞれ適格性評価をされ、原材料は適切な使用期限と

 リテスト日付が割り当てられているかを判断するための原材料システムの包括的で独立した

 レビュ

 レビュには、不適切な成分、容器、蓋の使用を防ぐために入荷した原材料の管理が適切である

 かどうかの判断もすべきである。

 

●指摘3

貴社は、契約のもとで他社で製造された製造、加工、包装された医薬品を含む、全ての成分、

医薬品の容器、蓋、中間材料、包装材料、ラベル、製品の承認・不承認を行う責任と権限を

持った適切な品質管理部門と、その品質管理部門に適用可能な手順を制定することを怠った。

<指摘3詳細>

貴社には、製造活動に関係する役割と責任を保証するために、個々の部門に関して詳細が記述

された文書化されたSOPが欠如していた。

全てのシステム(設備、装置、原材料、製造、試験管理、包装、ラベリング)に関連する貴社の

作業が適切に計画され、承認され、実施され、モニタされていることを保証することと、最終的

に、貴社がよい品質の製品を一貫して製造できることを保証するために、適切な品質部門の制定

は不可欠である。

もし貴社がアメリカ市場向けの医薬品の製造を再開するつもりなら、品質部門が効果的に機能

するための権限とリソースが与えられていることを保証するために、包括的なアセスメントと

改善計画を提出せよ。

アセスメントには、これに限定されないが下記のことも含めよ。

・貴社で使われている手順が安定していて適切であるかどうかの判断

・適切な手順の順守を評価するための、品質部門による貴社の作業全体の監督に関する情報の

 提供

・品質部門のロットの処遇の判断前の、各ロットとそれに関連する情報の完結した最終的な

 レビュ

・品質部門の調査の監督と承認と、全ての製品の同一性、濃度、品質、純度を保証するための

 品質部門のその他の職務からの解放

21 CFR Part210211の要件を満たすための品質システムとリスクマネジメントアプローチを

実装する助けとして、FDAのガイダンス文書Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulationsを見よ。

 

CGMPコンサルタントの推奨

我々は、我々が貴社で確認した違反の性質に基づき、もし貴社がアメリカ市場向けの医薬品の

製造を再開

するつもりなら、貴社がCGMP要件を満たす手伝いをするために21 CFR 211.34に規定されている

適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。

また我々は適格性のあるコンサルタント雨がCGMP順守に関し、貴社の作業全体の包括的な監査

を実施し、貴社がFDAとコンプライアンス状態を解決しようとする前に、コンサルタントが貴社

の是正処置・予防処置の完了と効果を評価することを勧める。

貴社がアメリカ向けの医薬品の製造と出荷を再開するつもりなら、システム的な改善と、

グローバルなアセスメントと、貴社の製造作業の改善を含む包括的な是正処置を提出すべきで

ある。

貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。

貴社の経営陣には、全ての不備とシステムの欠陥を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任

が残る。

 

●受託業者としての責任

医薬品はCGMPに従って製造されなければならない。FDAは、多数の医薬品製造業者が、製造設備、

試験機関、包装、ラベル貼りのように、独立した受託業者を使用していることを知っている。

FDAは受託業者を製造業者の延長としてみなす。

貴社はプロダクトオーナーとの契約の有無に関わらず、受託製造所として、貴社が製造する

医薬品の品質に責任がある。貴社には、医薬品が安全性、同一性、濃度、品質、純度に関し、

FD&C Act501(a)(2)(B)に従って製造されていることを保証する必要がある。FDAのガイダンス

文書Contract Manufacturing Arrangements for Drugs : Quality Agreementsを見よ。

 

●結論

この文書で挙げた違反は、貴社の製造所に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、

これらの違反を調査し、原因を判断し、再発を防止し、その他の違反を防止する責任がある。

FDA2019925日、貴社に輸入警告措置66-40をとった。

貴社が全ての違反を完全に解決し、我々がCGMPの遵守を確認するまで、FDAは、貴社の医薬品

製造業者としてのいかなる新しい申請やリストの補完の承認を保留する。

 

出典:https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/coral-pharmaceuticals-ltd-586576-10092019

 

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WL:320-20-06

アメリカの製造所の査察(2019/5/272019/6/5)でみつかった医薬品製造における重大なCGMP

違反に関する2019/11/5付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。

 

●指摘1

原材料の入荷、識別、試験、取扱いに関する文書化された手順の不履行

<指摘1詳細>

貴社の原材料の入荷、識別、試験、取扱いに関する手順は、N-ニトロソジメチルアミン(NDMA)

Nニトロソジエチルアミン(NDEA)のようなニトロソアミンの不純物による汚染及び交叉汚染の防止

を含む、製造に使用される原材料の適合性を保証するために不適切である。貴社は原薬製造工程の

アセスメントに基づき、NDMA及びNDEAの不純物の存在を予想していなかった。

貴社は、ロットの大多数で限界値を超えたレベルでNDEAの汚染を含んでいると判断された試験の後、

201812月までに貴社のバルサルタン原薬のロットを全て回収した。貴社の20181121日付の

調査及び201911日付の添付書類は、回収された溶媒XXからNDEAの汚染が生じたと結論づけた。

ニトロソアミンの汚染に関する貴社の調査で、他の回収溶媒XXも貴社の定めた限界値である0.08ppm

40倍以上の3.38ppmNDEAを含んでいることを発見した。適切な科学的に正当な理由もなく、

貴社は、高いレベルのNDEAを含む回収された溶媒XXは、貴社の原薬のNDEAの著しいレベルの原因

ではないと結論づけた。

さらに貴社は、低いレベルのNDMAを貴社のパルサルタン原薬内で発見した。貴社は、このニトロ

ソアミンの不純物は、回収された汚染溶媒XXを経由して取り込まれたと結論づけた。特に貴社は

2019913日にFDAに提出したField Alert Report(FAR)の中で、不合格にしたバルサルタン原薬

の中で発見されたニトロソアミンの汚染の1つの有力な根本原因は、0.629ppmと同等のレベルの

ニトロソアミンを含む回収溶媒XXだと述べた。

貴社は、複数の外部の委託製造業者から得たXXを含むXXXXなどの回収溶媒を使用していた。

20191月に貴社はXXからの全てのバルサルタン関連の原材料の調達を制限し、20193月に貴社は

承認された製造リストからXXを除去した。顧客に供給した溶媒のニトロソアミンの不純物の汚染に

つながる不適切な溶媒回収作業を含むCGMPの不備により、FDAXXXX付で輸入警告措置66-40

とり、ウォーニングレターをXX付で発行した。

複数の委託製造業者はニトロソアミンに汚染された溶媒を供給した。しかし貴社には、どのタンク

がこれらの溶媒を保管するために使用されたかの文書が不足していた。貴社は回収された溶媒の

各タンクの使用の記録がなかったことを認めたが、貴社の回答はタンクの数、識別、使用を回顧的

に照合しようとした十分な情報を提出しなかった。さらに貴社は、その他の原薬が、回収されたXX

やその他のバルサルタン原薬の工程の溶媒を保管するタンクの使用により影響を受けた可能性が

あるか判断するための調査の情報を提供しなかった。

バルサルタン原薬に関し、契約製造業者からの回収溶媒の使用を停止した後、貴社は、社内の回収

溶媒XXに頼り始めた。貴社は、最新の工程でニトロソアミンの不純物を生成する機会のない状態を

維持していたのに、社内の回収溶媒XXに関する工程の性能適格性評価のレポートで、溶媒が貴社の

検知レベルを超えるNDMAと、貴社の規格の限界を超えるレベルのNDEAを発見した。

貴社は回答の中で、ニトロソアミンの汚染の最も確からしい原因は、破棄の目的で保管されていた

原材料を使用したXXの使用だったと説明した。貴社は、新しいXXに切り替えたと述べたが、貴社の

回答は、同様の装置も交換または修正される必要があるかの判断に取り組んでいない。

さらに、貴社は、ニトロソアミンの不純物の管理に関し、社内の溶媒回収工程のバリデートができ

るまで、新しい溶媒を使用し続けるつもりであると述べた。貴社は原薬の製造に使用するための

リリースの前に、ニトロソアミンに関し、新しい溶媒と回収溶媒の試験をすると誓約していなかっ

たので、貴社の回答は不十分である。

変異原性の不純物の存在に関するアプローチに関し、FDAのガイダンス文書M7(R1)Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Riskを見よ。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ。

・これに限定されないが、XXXX、貴社で製造された全ての原薬の中のNDMANDEA、その他の

 変異原性の不純物の存在を防ぐための是正処置・予防処置(CAPA)の計画を含む回収溶媒に関す

 る調査の最新情報

・原薬と回収溶媒に関する工程の性能適格性評価に関する貴社のプログラムと、継続した管理状態

 を保証するためのロット間及びロット内のばらつきの継続的なモニタリング

 全原薬の不純物のプロファイルのライフサイクルを通じた継続的な評価に関するプログラムを

 含めよ。

・これに限定されないが、原材料が混同しない保証を含む、入荷した原材料の管理の手順

 さらに、汚染された溶媒XXXXを保持していた保管タンクの分析結果と、それらのタンクの

 原材料が貴社により製造された他の原薬を製造するために使用されたかどうかの情報を提出せよ。

・原薬製造工程内において、新しい溶媒及び回収溶媒のリリースに使用される試験方法を含む規格

 貴社の回答は、これに限定されないがニトロソアミンを含む、広範囲の不純物や汚染の可能性の

 検知と定量化の能力に触れるべきである。

・貴社の原材料システムの包括的なサード・パーティによるレビュ

 これに限定されないが、以下の情報を含むシステムの適格性を評価した報告書を提出せよ。

 ○不適切な原材料の使用を防ぐための入荷ロットの管理

 ○適切な使用期限やリテスト日付けの付与

 ○最初の供給者の選択に関する適格性評価の基準と、持続した供給者の能力を保証するための

  ライフサイクルを通じた評価を含む、継続的な全ての原材料供給者の能力と容認性の品質上

  の監督

 ○標準操作手順書(SOP)や経営陣の監督の改善など、実施された全てのCAPA

 

●指摘2

公式もしくはその他の制定した規格を超えて原薬の品質を変える可能性のある原材料の汚染や

キャリーオーバーを防ぐための装置や器具の洗浄の不履行

<指摘2詳細>

貴社の洗浄方法が、装置を清潔にし、非専用装置で製造される医薬品の汚染やキャリーオーバー

を防ぐために適切であるという保証がない。我々査察官は、非専用装置XX1102XX1506に、

洗浄済であるとラベルが貼られているのを発見した。しかし、XXの傾斜台の内側表面が糸くず

のない布で拭かれた時、XXのシミがみつかった。後で貴社が実施した試験で、シミはバルサル

タン原薬の残留物であると判明した。

貴社は回答の中で、装置の粗い表面の残留物の沈着のせいであるとした。また、すぐ後にとった

アクションとして、同様にシミXXが発見されたXXの傾斜台XXの内側表面を磨き、滑らかな表面に

した。貴社は、洗浄手順の改訂も行った。

貴社は、苦情と規格外(OOS)の調査のレビュに基づき、製品品質には最低限の影響であったと

判断した。また、貴社は、全てのバルサルタンのロット及び製造された他の製品は、“本題とは

無関係のこと”のために試験され、不具合はなかったと報告した。貴社の回答は不適切である。

交叉汚染は均一に分布すると仮定することはできないし、試験だけでは汚染の危険を軽減する

ことはできない。

この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ。

・交叉汚染の危険の範囲を評価するための貴社の洗浄の効果の包括的で独立した回顧的レビュ

 残留物の特定、不適切に洗浄されていたかもしれない他の製造装置、交差汚染された製品が

 出荷のためにリリースされたかどうかのアセスメントを含めよ。そのアセスメントは、

 洗浄手順と作業の不適切さを特定し、2製品以上の製造に使用される製造装置の各部品も含めよ。

○リスクアセスメントの1つの要素として、交差汚染の予防と洗浄に不備のある貴社のシステム

 に起因するニトロソアミンのような不純物に関し、非専用装置で製造された全ての原薬を試験

 するつもりかどうかを述べよ。リスクアセスメントは貴社の回答の裏付けとなるべきである。

・貴社の医薬品製造におけるワーストケースとして特定された状態に特別な重点を置いた、洗浄

 バリデーションプログラムの適切な改善

 改善には、これに限定されないが、全てのワーストケースの特定と評価を含めるべきである:

 *高い毒性を持つ医薬品

 *高い有効性を持つ医薬品

 *洗浄溶液の中でより低い溶解度の医薬品

 *洗浄を難しくする特性をもった医薬品

 *洗浄を最も難しくする部分に関する拭き取り場所

 *洗浄前の最大保留時間

 さらに、新しい製造装置または新しい製品の導入前の変更管理システムでとられるはずの

 ステップについて述べよ。

 *製品、工程、装置の洗浄手順の確認とバリデーションに関し、適切なプログラムが実施される

  ことを保証する改訂されたSOPのサマリ

 *設備や装置に関する定期的で慎重な作業の管理監督を実施するためのCAPAの計画

  この計画は、とりわけ、装置/設備の性能の問題の迅速な検知、交換の効果的な実施、適切な

  予防保全のスケジュールの順守、装置/設備のインフラのタイムリーな改善、継続的なマネジ

  メントレビュのために改善されたシステムについて、保証すべきである。

 

CGMPコンサルタントの推奨

我々が貴社で確認した逸脱の性質に基づき、我々は、貴社がCGMP要件を満たす手伝いをするために

貴社の作業を評価する適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。

貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社

の経営陣には、全ての不備とシステムの欠陥を解決し、継続的なCGMP順守を保証する責任が残る。

 

●追加の原薬CGMPのガイダンス

FDAは、原薬がCGMPに従って製造されているかどうかを判断する際、ICH Q7に要点が述べられている

期待を検討する。原薬の製造のために、FDAのガイダンス文書Q7 Good manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredientsを見よ。

 

●結論

この文書で挙げた逸脱は、貴社の製造所に存在する逸脱の包括的なリストではない。貴社には、

これらの逸脱を調査し、原因を判断し、再発を防止し、その他の逸脱を防止する責任がある。

貴社が全ての逸脱を完全に解決し、我々がCGMPの遵守を確認するまで、FDAは、貴社の医薬品製造

業者としてのいかなる新しい申請やリストの補完の承認を保留する。

 

出典:https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/mylan-laboratories-limited-unit-8-589297-11052019

 

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WL:320-20-07

貴社の販売ネットワークに医薬品を供給する海外の複数の医薬品製造業者のCGMP違反の状態

と、本社の査察(2019/1/142019/1/18)、配送センターの倉庫の査察(2019/1/142019/1/17

に基づいて発行された2019/11/6付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。

 

●委託製造業者及び供給者からの不良医薬品の受領

輸入データの査察とレビュは下記のことを明らかにした。

1.レビュされた輸入記録は、貴社が2017109日と2017113日にS社からXXを受領したこと

  を示した。20174月の査察で、S社は、成分の同一性試験の不履行と、販売前の好ましくない

  微生物に関する各ロットの試験の不履行を含む重大なCGMP違反が明らかになっていた。

  これらとその他の違反の結果、S社には2017914日に輸入警告措置66-40がとられ、2018

  27日にはウォーニングレターが発行されていた。FDAは、貴社のCOOにウォーニングレターの

  コピーを送っていた。

2.レビュされた輸入記録は、貴社が201810月から12月に、H社から、医薬品XXXXを受領した

  ことを示した。20184月のH社の査察は、医薬品の各ロットについてリリース前に規格への

  一致を試験することの不履行を含む重大なCGMP違反が明らかにしていた。これとその他の違反

  の結果、H社は2018928日に輸入警告措置66-40がとられ、20181127日にウォーニング

  レターが発行されていた。FDAは貴社のCOOにウォーニングレターのコピーを送っていた。

 

我々は貴社の本社の査察中に、貴社が、貴社の供給者や委託製造業者の1つにウォーニングレター

が発行されたことに気付いたら、それ以上、その委託製造業者からOTC医薬品を買わないだろうと

述べたことを書き留めている。さらに、201925日の貴社の回答の中で、貴社は、もし医薬品

に輸入警告措置66-40がとられたら、その会社からの医薬品の輸入を中止すると述べた。

上の詳細な輸入データは、これが当てはまらないことを示している。

 

我々は、貴社が様々な時点で、重大なCGMP違反の医薬品の経歴を持つ委託製造業者や供給者を使っ

ていたことに気付いている。例えば、我々査察官は、上記に述べた製造所以外でも、貴社が以下

の委託製造業者や供給者を使用していたことを明らかにしている。

1.とりわけ、医薬品の製造前の原材料の試験の不実施、出荷前の最終製品の試験の不実施により、

  XX付でウォーニングレターを発行されたXX

2.2017811日にウォーニングレターを発行されたB

  この会社は、とりわけ、出荷前の最終製品の試験の不実施と、製造設備のあらゆるところで

  ネズミのフンがみつかり、2017629日に輸入警告措置66-40がとられている。

3.XX付でウォーニングレターを発行されたXX

  この会社は、とりわけ、試験結果の偽造と、通常の効力より弱い医薬品をアメリカ市場に出荷

  してXX付で輸入警告措置66-40がとられている。FDAは貴社のCOOにウォーニングレターのコピー

  を送っていた。

4.2019813日にウォーニングレターを発行されたN

  この会社は、とりわけ、医薬品の製造前の同一性に関する原材料の試験の不実施、出荷前の

  最終製品の試験の不実施により、2019610日に輸入警告措置66-40がとられている。FDA

  貴社のCOOにウォーニングレターのコピーを送っていた。

 

FD&C ActSection 501(a)(2)(B)の目的の中でCGMPの順守の不履行に関する輸入警告措置66-40

リストに記載された製造業者に関し、FDAは、輸入警告の中で、医薬品が不良であると思われる

エビデンスを持っている。貴社には、貴社が販売する医薬品は、医薬品に関する全てのCGMP

従って製造されたことを保守する責任がある。輸入警告に関する情報はFDAのウェブサイトで

見つけられる。

 

FDAが貴社のサプライチェインの中に重大なCGMP違反をした医薬品製造業者を発見したことを考慮し、

この文書への回答の中で、FD&C Act Section 301(c)21 U.S.C.331(c)に違反した不良医薬品の

受領と、州間の商取引において不良医薬品の販売をしないことを保証するための詳細な計画を提出

せよ。

貴社の計画の中にある品目は、供給者監査の計画を含む貴社の供給者および委託製造業者の評価

プログラムに含めるべきである。さらに、貴社は、全ての会社や医薬品がFDAの輸入警告措置の

対象になっているかの照合だけでなく、上記製造業者から得た医薬品が貴社の所有の中に残って

いるか、販売ネットワークまたは小売店にあるか、または、貴社のネットワーク内の他の小売店

ブランドにあるかの完全な照合を含めるべきである。FDAは、単に医薬品の販売に関する製造に

従事している会社(例:卸業者、ブローカ、自社ブランドの卸業者、販売店ブランドの卸業者)

にも、FDAのガイダンス文書Contract Manufacturing Arrangements for Drugs : Quality Agreements

の勧告に従うことを促している。

 

●医薬品の試験を実施するための検査認証機関Bureau Veritasの使用

貴社は、Bureau Veritas(BVS)と、貴社が販売する品目の試験を実施するための関係がある。

前述の委託製造業者及び供給者に対するFDAの査察は、貴社が、貴社の委託製造業者及び供給者に

契約試験機関としてBVSを使用することを指示していたことを明らかにした。FDAは、BVSの試験

機関の査察において、貴社が貴社の委託製造業者及び供給者に、貴社により販売される医薬品を

試験するためにBVSを使用することを要求する貴社の品質マニュアルのコピーも集めた。

貴社の供給者に対する査察中、上に挙げられた会社のいくつかは、アメリカ市場への医薬品の

出荷と販売を支持する貴社とBVSのロゴがついた技術的な試験レポートを信じているとFDAに対し

て強く主張した。FDAは、20182月に、そのような技術的なレポートを作成しているBVS1カ所

を査察し、BVSが使用している医薬品の分析のための試験方法に関し、複数の不備を発見した。

このFDAの査察中と、後でFDAに提出された回答文書は、共に、BVSの代表は、BVSの試験方法は

医薬品のCGMPの目的に適していないので、その試験結果は医薬品をアメリカのサプライチェイン

に販売するリリース判断をするのに適していないと強く主張した。

貴社の購入契約は、BVSが医薬品の品質の適切な判定を提供できないという事実にもかかわらず、

販売された医薬品の合格判断の目的のためにBVSの試験を使用することを供給者に求めている。

この試験はFDAの規制の下で求められている試験の代わりとして使用することはできない。貴社

は、貴社が販売する医薬品が、貴社に医薬品を供給する全ての医薬品製造業者がCGMPの要件に

従ってリリース試験を実施したという保証も含め、不良でないことを保証する責任がある。

 

●規制当局との打ち合わせ

この文書への貴社の回答の提出をもとに貴社が不良品を州間の商取引に導入し続けることを防ぐ

ために貴社が提案した是正処置の適格性を議論するための打ち合わせを計画するために連絡せよ。

 

●結論

この文書で挙げた違反は、包括的なリストではない。貴社には、上記の違反及びFD&C Actに対する

その他の違反をすぐに是正し対処する責任がある。違反の迅速な是正の不履行は、更なる通知や

制限なしの差し押さえや強制命令を含む法的措置につながるかもしれない。

さらに、貴社が輸入している製品のいくつかは化粧品として規制されているものでもある。例えば、

B社から輸入した製品は、OTC医薬品と化粧品にあたる。FD&C Act Section 601(c)のもとで、もし

化粧品が、ごみが混入したり健康上有害な状態になったりする可能性のある不衛生な条件のもので、

調合され、包装され、保管されたら、その化粧品は混ぜ物をされているとみなされるだろう。

OTC医薬品の品質を悪化させるいくつかの衛生状態は、化粧品の品質を悪化させる原因にもなりうる。

FD&C Act Section 301(a)のもとで、品質の悪い化粧品を州間の商取引への導入のために紹介・

配達・受領することは禁止されている行為である。

 

出典:https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/greenbrier-international-inc-dba-dollar-tree-574706-11062019

 

 

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まとめ

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いかがでしたでしょうか。

 

これまでのウォーニングレターは、中国・インドの企業に対するものが多かったのですが、

今回取り上げた3件のうち2件はアメリカの企業に対するもので、なかなか興味深いもので

した。

 

2件目は、発ガン性物質として注目されているニトロソアミンに関連した指摘でした。

原材料の不十分な管理や、非専用設備の不十分な洗浄のリスクをあらためて実感しました。

 

3件目は、アメリカ国内で有名な小売の販売ネットワークに医薬品を供給している企業が、

輸入警告措置やウォーニングレターを受けた企業から医薬品を調達していることについて

の指摘でした。

供給者の管理という視点で参考にしていただければと思います。

 

☆次回は、1/1(水)に配信させていただきます。