ASTROM通信バックナンバー

 

～安全な医薬品の安定供給をご支援する～

こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

新型コロナの緊急事態宣言解除の日が近づいてきましたが、いかがお過ごしですか？
アメリカではワクチンの接種が進み、少しずつ経済活動が正常化しつつあるようですが、今回は、感染拡大
の真っ只中にFDAがアメリカ国外の製薬会社から提出された記録や情報をもとに行ったリモート査察の結果
から発したウォーニングレター2通を取り上げたいと思います。

最後までお読みいただければ幸いです。

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最近のウォーニングレターの概要　　
注：文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言及び具体的な社名・品名等です。
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■#320-21-33■
FDAがOTC医薬品を製造しているメキシコの製薬会社から2020年4月22日に提出された記録及び情報をレビュ
し、医薬品製造の重大なCGMP違反について発した2021/3/10付ウォーニングレターには、下記の指摘事項が
あげられています。

●指摘１
貴社は、医薬品の成分の同一性を確認するために少なくとも1つの試験を実施することを怠った。
＜指摘１詳細＞
入荷した成分の同一性試験に関係する記録についての度重なる要求に対し、貴社は、リリース及びアメリカ
へ出荷前に、医薬品の製造に使用された入荷成分の適切な同一性試験の記録を示さなかった。例えば、
我々は、貴社の成分の各ロットの同一性試験について詳細の提出を求めたが、貴社は有効成分の同一性試験
は、無作為のサンプルの収集によるロットまたは供給者の評価からなっていると述べた。貴社は、貴社の
品質部門が、感応評価に基づく同一性試験を実施しているとも述べた。
この文書への回答の中で、以下の情報を提出せよ：
・製造に使用するための入荷成分の各ロットの試験とリリースに使用している化学及び微生物の品質管理
の規格
・同一性、濃度、品質、純度に関する全ての規格への一致に関し、各成分をいかに試験するつもりかの記述
　もし貴社が成分の各ロットの濃度、品質、純度の試験をする代わりに、供給者の試験成績書(COA)を受け
　入れるつもりなら、初期のバリデーションと定期的な再バリデーションを通じて供給者の試験結果の
　信頼性をいかに確実に確認するかを明記せよ。さらに、入荷した成分の各ロットについて少なくとも１つ
　の同一性試験を必ず実施するという約束を含めよ。
・各成分の製造業者から得たCOAの信頼性を評価するために全ての成分の試験から得られた結果のサマリ
　このCOAのバリデーションプログラムについて述べた貴社のSOPを含めよ。
・貴社が製造した医薬品を試験する契約試験機関の適格性評価と監督に関する貴社のプログラムのサマリ
・成分、容器、蓋の全ての供給者が、それぞれ適格で、原材料に適切な使用期限またはリテスト日が付与
　されているかどうかを判断するための、貴社の原材料システムの包括的で独立したレビュ
　レビュは不適切な成分、容器、蓋の使用を防ぐために入荷した原材料の管理が適切かどうかも判断すべき
　である。

●指摘２
貴社は、リリース前に医薬品の各ロットに関し、各有効成分の同一性、濃度を含む最終規格への一致に
ついての試験の判断を怠った。
＜指摘２詳細＞
輸入記録のレビュは、貴社がOTC医薬品XXを含む医薬品をXXロット以上アメリカに出荷したことを示して
いる。貴社はリリース前に貴社のOTC医薬品を適切に実施しなかった。例えば、我々が貴社に、最も直近
に出荷されたXXに関してたずねたところ、貴社は、顧客に対してCOAを発行していないが、リリース後に
製品の安定性試験を実施していると述べた。貴社が提供した記録は、リリース試験を一つも実施していな
かったことを示していた。有効成分の濃度及び同一性を含む全てのリリース試験は、医薬品のリリース
及び出荷前に実施されるべきである。
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ：
・ロットの処遇を判断する前に、医薬品の各ロットを分析するために使用される試験方法を含む化学及び
　微生物の規格のリスト
　〇この文書の日付時点で使用期限内にあるアメリカに出荷された製品の全てのロットの品質を判断する
　　ために保管サンプルの全ての化学試験及び微生物試験を実施するためのアクションプランとタイム
　　ライン
　〇各ロットの保管サンプルの試験から得られた全ての結果のサマリ
　　もしそれらの試験で医薬品が品質基準を満たさないことを示した場合、顧客への通知や製品の回収の
　　ような迅速な是正処置をとれ。
・貴社の試験の業務、手順、方法、装置、文書、分析者の能力の包括的で独立したアセスメント
　このレビュに基づき、貴社の試験システムの改善とその効果を評価するための詳細な計画を提出せよ。
・貴社の医薬品XXを製造するために使用される全て原材料の、供給者の名前、住所、連絡先情報を含む
　リスト
・貴社によりアメリカに出荷された医薬品XXの全てのロットのリストと、貴社が出荷した全ての原材料
　の突合せ
・アメリカに出荷された全てのロットに関する完全なバッチレコードのコピー
・アメリカに出荷されたXXの全てのロットに関するXXの試験結果

●指摘３
貴社は医薬品の安定性を評価するために設計し文書化された試験プログラムを制定しそれに従うことを怠
った。
＜指摘３詳細＞
我々の記録提出のリクエストに対する貴社の回答は、ラベルに表示されたXXの有効期間を通して貴社の
医薬品の化学的特性が許容可能であることを示すための適切な安定性試験プログラムが不足していたこと
を示している。例えば、我々は、全ての安定性の検証のリストを含む安定性プログラムに関する詳細を
要求したが、貴社は、医薬品XXのロットXXの安定性の結果のみ回答した。貴社が提出した記録は、市販
されているのと同じ容器／施栓系内の医薬品が保存されていない、もしくは、試験されていないことと、
各試験の間隔での有効成分の試験が不足していることを示した。貴社の安定性プログラムは、リリース
されアメリカに出荷された医薬品に関する有効成分の分析による判断と品質劣化の判断を規定していな
かった。さらに貴社は、リリースされアメリカに出荷されたXXのロットの有効期間を裏付ける安定性
データを提出しなかった。
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ：
・貴社の安定性プログラムの適格性を保証するための包括的で独立したアセスメントと、是正処置・予防
　処置(CAPA)の計画
　貴社の改善されたプログラムは、これに限定されないが以下のことを含むべきである：
　〇分析試験及び微生物試験の方法の両方を含む安定性を示す方法
　〇出荷が許可される前の、市販されている各医薬品の容器／施栓系内の安定性の研究
　〇宣伝されている使用期限が妥当かどうかを判断するために各製品の代表的なロットが毎年プログラム
　　に追加されるような継続的な安定性プログラム
　〇各工程（タイムポイント）で試験される特定の特性の詳細な定義
・貴社の改善された安定性プログラムについて述べた全ての手順
・貴社の製品XXの使用期限を裏付ける安定性データ

●指摘４
貴社は、製品の製造、加工、包装、保管において、適切な設計と適切なサイズで、意図した使用と洗浄・
保全のために作業を円滑に進められるように適切に配置された装置を使うことを怠った。
＜指摘４詳細＞
我々の記録提出のリクエストに対する貴社の回答は、貴社の製造装置がその使用目的と、貴社のOTC医薬
品の製造中に一貫して作業するのに適していることを確認することを怠ったことを示している。例えば、
我々が貴社の装置の適格性評価プログラムについて要求したところ、貴社は、貴社の製造装置の据付時
適格性評価と運転時適格性評価の文書を持っていないが、可能な限りすぐにそれらの文書を持つつもり
であったと回答した。しかしながら、貴社は、医薬品のXX以上のロットを出荷したにも関わらず、装置
の適格性を示す文書を提出していない。
さらに貴社は貴社の医薬品の製造において有効成分の重さを量るために使用される秤を含む装置の最近
のキャリブレーションの情報を提供しなかった。装置の適格性評価は、使用目的への適合性を示すもの
で、貴社のプロセスバリデーションプログラムにおいて欠くことのできない部分である。
この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ：
設備と装置の定期的で慎重な作業の管理を実施するための貴社のCAPAの計画
この計画は、装置/設備の性能の問題の迅速な検知、交換の効果的な実施、適切な予防的保全計画の遵守、
装置/設備のインフラのタイムリーな技術的アップグレード、継続的なマネジメントレビュのための改善
されたシステムを保証するべきである。

●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で確認した違反の性質に基づき、我々は貴社がCGMP要件を満たす手伝いをするために21 CFR
211.34に規定されている適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。また我々は、貴社がFDAと共に
貴社のコンプライアンス状態の解決を達成しようとする前に、適格なコンサルタントが貴社のCGMP遵守
に関し貴社の全ての作業の包括的な監査を実施し、貴社の是正処置・予防処置の完了と効果を評価する
ことを勧める。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものでは
ない。貴社の経営陣には、継続的なCGMP順守を保証するために、全ての不備とシステムの欠陥を解決する
責任が残る。

●結論
この文書で挙げた違反は、貴社の製品に関する違反の包括的なリストでもない。貴社には、これらの違反
を調査し、原因を判断し、再発を防止し、その他の違反を防止する責任がある。貴社が連邦法とFDAの
規制の全ての要件に確実に従うことは貴社の責任である。
FDAは貴社で製造された全ての医薬品について、製造、加工、包装、保管がFD&C Act 501(a)(2)(B)の
意味の範囲内でCGMPを遵守していないので、2020年11月6日に輸入警告措置66-40をとった。
違反が解決されたことを示すエビデンスがあり、当局が今後の輸入品がFD&C Actを遵守するという信頼
をするまで、貴社で製造された全ての医薬品は輸入警告リストに残る。
全ての違反に完全に対応され、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の製造業者としての
新薬の申請やリストの補完の承認を保留する。

出典：https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/dibar-nutricional-s-de-rl-de-cv-610444-03102021

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■#320-21-34■
FDAがOTC医薬品を製造している中国の製薬会社から2020年4月3日に提出された記録及び情報をレビュし、
医薬品製造の重大なCGMP違反について発した2021/3/10付ウォーニングレターには、下記の指摘事項が
あげられています。

●指摘１
貴社は、リリース前に医薬品の各ロットに関し、各有効成分の同一性、濃度を含む最終規格への一致に
ついての試験の判断を怠った。
＜指摘１詳細＞
貴社は、XXを含むOTCパッチ医薬品XXを製造している。我々の記録提出のリクエストに対する貴社の回答
は、貴社が最終製品試験をせずにこの医薬品をアメリカに出荷したことを示している。
例えば、アメリカ向け製品のリリース規格や、アメリカ向け製品を評価するために使用されている試験
方法の提供についての我々の依頼に対する回答の中で、貴社は、リリース前に求められている有効成分XX
の同一性と濃度に関する適切な試験を実施していないことを示す、OTCパッチ医薬品XXの試験成績書を
提出した。提供された他のどの情報もリリース試験についての情報に関する我々の要求に回答していな
かった。貴社の回答は、貴社の有効成分の同一性と濃度に関する分析試験を実施していないことを示し
ている。
適切な試験もなく、リリース前に貴社の医薬品の各ロットが適切な規格に従うという科学的エビデンス
がない。
この文書への回答の中で、アメリカに輸入されている全ての医薬品について、以下の情報を提供せよ：
・ロットの処遇を判断する前に、医薬品の各ロットを分析するために使用される試験方法を含む化学及び
　微生物の規格のリスト
　〇この文書の日付時点で使用期限内にあるアメリカに出荷された製品の全てのロットの品質を判断する
　　ために保管サンプルの全ての化学試験及び微生物試験を実施するためのアクションプランとタイム
　　ライン
　〇各ロットの保管サンプルの試験から得られた全ての結果のサマリ
　　もしそれらの試験で医薬品が品質基準を満たさないことを示した場合、顧客への通知や製品の回収
　　のような迅速な是正処置をとれ。
・貴社の試験の業務、手順、方法、装置、文書、分析者の能力の包括的で独立したアセスメント
　このレビュに基づき、貴社の試験システムの改善とその効果を評価するための詳細な計画を提出せよ。

●指摘２
貴社は装置の洗浄とメンテナンスに関する適切な文書化された手順を制定しそれに従うことを怠った。
＜指摘２詳細＞
アメリカ向け製品のラインの装置の洗浄手順に関する我々の記録提出のリクエストに対して貴社が提供
した情報に基づけば、貴社は洗浄バリデーションの検証を実施していなかった。例えば、我々の記録提出
のリクエストに対する回答の中で、貴社はOTCパッチ医薬品XXの製造と包装で使用されている装置に関し、
バリデートされた洗浄手順がないと述べた。さらに貴社は、OTCパッチ医薬品XXの製造と包装に使用され
ている装置は医薬品専用ではないと述べた。
洗浄バリデーションの検証なしに、貴社は、貴社の洗浄手順が非専用装置の交叉汚染を防ぐのに適切で
あると証明することはできない。
この文書への回答の中で、アメリカに輸入された全ての医薬品に関する以下の情報を提供せよ：
・貴社の医薬品製造作業におけるワーストケースとして特定された条件を取り入れることに特に重点を
　置いた適切な洗浄バリデーションプログラムを開発するために貴社がとった手順
　それには、これに限定されないが、以下の全てのワーストケースの特定と評価を含むべきである：
　〇より高い毒性を持つ医薬品
　〇より高い有効性を持つ医薬品
　〇洗浄溶液の中でより低い溶解度の医薬品
　〇洗浄を難しくする特性を持った医薬品
　〇洗浄を最も難しくする拭き取り場所
　〇洗浄前の最大保持時間
さらに、新し製造装置や新しい製品を導入する前に、貴社の変更管理システムで取られるはずの手順を
述べよ。
・製品、工程、装置の洗浄手順の検証とバリデーションを実施するための適切なプログラムを保証する
　改訂されたSOPのサマリ

●指摘３
貴社は、適切な保管条件と使用期限を判断するために、医薬品の安定性を評価し、安定性試験結果を使用
するために設計され文書化された試験プログラムを制定することを怠った。
＜指摘３詳細＞
全てのロットの安定性のリストと、全ての安定性の検証のリストに関する我々の要求に対する回答の中
で、貴社は、ラベルに表示された使用期間を通じて、医薬品の化学的特性が許容可能なままであること
を示す適切な安定性データを提供しなかった。例えば、貴社のOTCパッチ医薬品XXに関する安定性データ
は、有効成分に関する試験を含んでいない。そのために、そのデータは、有効期間を通じて医薬品の有効
成分が安定していることを示していない。
この文書への回答の中で、アメリカに輸入されている全ての製品に関する以下の情報を提供せよ：
・貴社の安定性プログラムの包括的で独立したアセスメントと、安定性プログラムの妥当性を保証する
　ための是正処置・予防処置
　貴社の改善されたプログラムは、これに限定されないが以下のことを含むべきである：
　〇分析試験及び微生物試験の方法を含む安定性を示す方法
　〇出荷が許可される前の、市販されている各医薬品の容器／施栓系内の安定性の研究
　〇宣伝されている使用期限が妥当かどうかを判断するために各製品の代表的なロットが毎年プログラム
　　に追加されるような継続的な安定性プログラム
　〇各工程（タイムポイント）で試験される特定の特性の詳細な定義
・貴社の改善された安定性プログラムについて述べた全ての手順

●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で確認した違反の性質に基づき、我々は貴社がCGMP要件を満たす手伝いをするために21 CFR
211.34に規定されている適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。また我々は、貴社がFDAと共に
貴社のコンプライアンス状態の解決を達成しようとする前に、適格なコンサルタントが貴社のCGMP遵守
に関し貴社の全ての作業の包括的な監査を実施し、貴社の是正処置・予防処置の完了と効果を評価する
ことを勧める。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものでは
ない。貴社の経営陣には、継続的なCGMP順守を保証するために、全ての不備とシステムの欠陥を解決する
責任が残る。

●結論
この文書で挙げた違反は、貴社の医薬品に関する違反の包括的なリストでもない。貴社には、これらの
違反を調査し、原因を判断し、再発を防止し、その他の違反を防止する責任がある。
FDAはこれらの医薬品の、製造、加工、包装、保管で使用されている方法と管理がFD&C Act501(a)(2)(B)
の意味の範囲内でCGMPを遵守していないので、2020年10月22日に輸入警告措置66-40をとった。
違反が解決されたことを示すエビデンスがあり、当局が今後の輸入品がFD&C Actを遵守するという信頼
をするまで、貴社で製造された全ての医薬品は輸入警告リストに残る。これは、当局が粗悪な外観に
対処されたとみなす前の査察を含むかもしれない。
全ての違反に完全に対応され、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の製造業者としての
新薬の申請やリストの補完の承認を保留する。

出典：
https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/foshan-biours-biosciences-co-ltd-611319-03102021

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まとめ
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いかがでしたでしょうか。

今回の指摘内容は、当然のことながら、
・GMP文書がゴミ箱に捨てられていた
・不適切な更衣でのクリーンルーム内での作業
・設備の不完全なメンテナンス
といった、オンサイトの査察でないと確認できないことについての指摘はありませんでしたが、記録や
情報の確認でも、見る人が見ればこれだけ問題が見つかるのかと驚きました。

製薬会社側も、CGMP違反を指摘されることがわかっているはずですが、リリース前や出荷前に十分な
試験をしていないことがわかる記録を提出しているという点にも少しびっくりしました。
ウォーニングレターの中には、製薬会社が記録を出し渋っていた様子もうかがえましたが、それでも
記録を捏造せずに提出しているのは意外でした。
私はこれまで、現場を見ずに問題を見つけられるのだろうかと、リモート査察に少し懐疑的でいました
が、今回の指摘内容から、リモート査察を行うことの意義を感じました。

☆次回は、7/1（木）に配信させていただきます。

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今後このような情報が必要ない方は、お手数ですが、こちらに配信停止依頼のメールをお願いいたします。
hashimoto@e-pros.co.jp

【発行責任者】
株式会社プロス
『ASTROM通信』担当　橋本奈央子

 

～安全な医薬品の安定供給をご支援する～

こんにちは

ASTROM通信担当の橋本奈央子です。

 

新型コロナウイルス感染拡大地域の緊急事態宣言が6月20日まで延期になり、まだまだ先の見えない状況が

続いていますが、いかがお過ごしですか。

さて、今回も、アメリカ国内の製薬会社向けに出されたウォーニングレター2件を取り上げたいと思います。

 

最後までお読みいただければ幸いです。

 

 

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最近のウォーニングレターの概要　　

注：文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言及び具体的な社名・品名等です。

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■CMS597177■

カリフォルニア州の製造所の査察(2019/10/4～2019/10/8）でみつかった医薬品製造の重大なCGMP違反に

ついて出された2021/3/15付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。

 

●指摘１

貴社は、適切な品質管理部門の制定を怠り、品質管理部門に適用する責任や手順の文書化と遵守を怠った。

＜指摘１詳細＞

貴社の品質部門(QU)は、貴社の局所OTC医薬品の製造作業の管理に欠け、適切な手順を持つことを保証しな

かった。例えば、貴社のQUは以下のことを怠った：

・出荷前の製品品質の評価

　貴社は、カンフルのリリース試験で規格外の結果(OOS)を得た後、合格の結果が得られるまで、これら

　のロットの追加のサンプルを貴社の契約試験機関に送った。貴社は、合格の結果を報告し、これらの

　ロットについて、リリース試験の分析の不具合の調査をせずに、市場に出荷した。

・製造作業の適切で独立した権限の行使

　製造スタッフは製造作業と、製造手順及びロットのリリースの品質の承認を交互に実施している。

・これに限定されないが、以下のことを含む重要な監督責任を記述した手順の制定：

　製造記録のレビュとリリース、是正処置・予防処置の策定と評価、変更管理の実施、成分供給者の分析

　の信頼性の証明

貴社は回答の中で、みつかったOOSの結果と、今後発生するOOSの結果を、契約試験機関と一緒に調査する

ことを約束した。貴社は、OOSの結果につながる可能性のある製造の不備の可能性を調査するという貴社の

責任に対処しなかったので、貴社の回答は不十分である。また、貴社の回答は、既に販売され使用期限内に

ある、OOSの試験結果が出たロットの評価を怠った。

更に貴社は回答の中で、組織で独立して品質保証(QA)機能を果たし、QAの監督責任を反映した手順を改訂

するためにXXを指名した。しかし貴社が提出した改訂されたQAの手順は、誰が最終的な品質判断を与える

ことを許可されているかに関するものだけだった。貴社は、逸脱の調査、是正処置・予防処置の策定、

変更管理の実施、成分供給者の試験結果の監査のような、QUの不備を管理する新しいもしくは改訂された

手順を提出しなかった。

適切な品質管理手順や監督なしに、貴社は、製造作業の一貫性や、市場に出荷された製品にあるとされる

同一性、濃度、品質、純度を保証することはできない。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：

・全ての出荷されたロットの、調査されなかった逸脱やOOSの結果に関する監査

　また、全ての調査や保管サンプルの試験結果の状態、アメリカで販売され使用期限内にある貴社の医薬品

　の製品品質や患者の安全性のリスクに対応するための、顧客への通知や回収を含む貴社のアクション

　プランを提出せよ。

・全ての成分が、純度、濃度、品質に関する文書化された規格を満たすことを保証するための、全ての

　入荷成分の規格の監査と、必要な改訂

・QUが効果的に機能するための権限とリソースを与えられていることを保証するための包括的なアセス

　メントと改善

　アセスメントには、これに限定されないが以下のことを含むべきである：

　〇貴社で用いられている手順が安定していて適切かどうかの判断

　〇必要な標準操作手順書（SOP）の策定と改訂

　〇存在する新しいまたは改訂されたSOPに関する教育と、QUの手順の遵守の有効な計画

　〇これに限定されないが、製造作業中の適切な手順の遵守を評価するためのQUによる作業全体の監視の規定

　〇QUがロットの処遇の判断をする前の、各ロットの記録及びそれに関連する情報の完全で最終的なレビュ

　〇全ての製品の同一性、濃度、品質、純度を保証するためのQUによる調査の監督と承認と、QUのその他

　　全ての職務からの解放

 

●指摘２

貴社は、製品の各ロットに関する、製造、加工、包装、保持の各重要な手順の記録を含む、ロット製造

指図・記録の作成を怠った。

＜指摘２詳細＞

貴社のロット製造指図・記録は、これに限定されないが、以下の情報を含む製造の詳細な情報に欠けて

いる：必要な成分の重量、混合時間、混合スピード、測定された温度、ホールドタイム、工程内試験で取り

除かれた量、工程内の測定結果と試験結果、充填機の設定

貴社の現在の手順は、完全な指図もなしに製造のチェックリストを使うことになっている。これらのチェック

リストは、製造情報の文書化を考慮していない。

貴社は回答の中で、手順が適切に定義され文書化されていることを保証するために、"XX(製品名)"のみの、

製造指図・記録書原本の評価の実施を約束した。貴社の回答は不十分である。貴社の回答は、いかに、

全ての製品の販売されたロットの不足している製造情報を特定し、現在の文書化手順の不備をレビュし、

全ての製造指図・記録書原本を改訂するつもりか、また、いかにCGMPの文書化要件を遵守するためにSOPを

改訂するつもりかについての十分な情報を提出していない。

製造工程が一貫していて再現可能であることを保証するために、完成された製造指図・記録書が必要である。

さらに、不完全な製造記録は、貴社が適切に逸脱やロットの不具合を調査する能力を奪う。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：

・全ての不足している製造情報を特定するために作成された“XX”と“XX”の両方の製造記録の回顧的な

　分析とギャップの評価

・作成時期と各製造手順が完全に文書化されていることを示すための、貴社の全ての製品の改訂された

　製造記録書原本

・文書化手順のどこが不十分化を判断するための、貴社の製造及び試験作業を通じて使用される文書化シス

　テムの完全なアセスメント

　貴社が貴社の作業を通じて帰属性、判読性、完全性、原本性、正確性、同時性を持った記録を保持する

　ことを保証するために、貴社の文書化手順を包括的に改訂する詳細な是正処置・予防処置を含めよ。

 

●指摘３

貴社は、貴社が製造した医薬品が、それが持つとされる同一性、濃度、品質、純度を持つことを保証する

ために設計された製造と工程管理に関する文書化された手順を作成することを怠った。また、貴社の品質

部門は、変更を含む手順をレビュし承認することを怠った。

＜指摘３詳細＞

貴社は、貴社の医薬品を製造するために使用される装置の適格性評価や工程のバリデートをすることを怠

った。貴社は、アメリカで販売される製品に関し、工程の性能適格性評価(PPQ)を実施せず、安定した

製造作業と医薬品の一貫した品質を保証するための工程管理のモニタリングに関する継続的なプログラムも

持っていなかった。

貴社は回答の中で、CGMPコンサルタントの助けを得ながら、〷台の装置の据付時適格性評価(IQ)と運転時

適格性評価(OQ)の実施と、二次包装装置の適格性評価を実施すると約束した。しかし貴社は、いかに貴社

の製造工程の装置の要件を評価し作成するつもりか、また、それをもとにいかに装置の適格性評価のプロ

トコルを設計するかについての詳細情報を提出しなかった。最終的に、貴社は、PPQのプロトコルの素案を

作成することを約束したが、検証の設計と工程の安定性をいかに示すかの詳細情報を提出しなかった。

プロセスバリデーションは、設計の正当性とライフサイクルを通じた工程の管理状態を評価するものである。

製造工程の各重要な手順は、適切に設計され、投入される原材料・中間材料・最終製品の品質を保証しな

ければならない。これらの検証の不履行は、製品の品質特性の不具合につながる。工程の適格性評価の

検証は、初期の管理状態が定着しているかどうかを判断する。上首尾の工程の適格性評価の検証は、商品

流通の前に必要である。その後、工程の性能及び製品品質の継続的で慎重な監視は、製品のライフサイクル

を通じて安定した製造作業を維持することを確実にするために必要である。

FDAがプロセスバリデーションの適切な要素と考える一般原則とアプローチに関し、

FDAのガイダンス文書Process Validation : General Practicesを見よ。

この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：

・貴社の製造工程が一貫して適切な規格と製造手順を満たすために、ばらつきの全ての原因を特定し管理

　するデータ駆動型で科学的に有効なプログラムが存在することを保証するための、各医薬品の工程の

　アセスメント

　このアセスメントには、これに限定されないが、装置の使用目的への適合性の評価、貴社のモニタリング

　及び試験システム（貴社及び契約試験機関で使用される分析方法を含む）の検知能力の十分性、投入原材料

　の品質、各製造工程の手順と管理の信頼性を含むべきである。

・製品のライフサイクルを通して管理状態を保証するための、関連手順を含む貴社のバリデーションプロ

　グラムの、詳細なサマリ

　工程の適格性評価と、継続的な管理状態を保証するためのロット内及びロット間の継続的なモニタリング

　に関するプログラムについて述べよ。

・貴社のPPQのプロトコルと、装置及び設備の適格性評価に関する文書化された手順

・販売されている貴社の各製品のPPQ実施に関するタイムライン

 

●CGMPコンサルタントの推奨

貴社は回答の中で、第三者のコンサルタントを雇ったと通知したが、その範囲を定義しなかった。

我々が貴社で確認した違反の性質に基づき、我々は貴社がCGMP要件を満たす手伝いをするために

21 CFR 211.34に規定されている適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。

貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣

には、継続的なCGMP順守を保証するために、全ての不備とシステムの欠陥を解決する責任が残る。

 

●未承認の新薬

省略

 

●不正商標表示の医薬品

省略

 

●結論

この文書で挙げた違反は、貴社の製造所に存在する違反の包括的なリストではないし、貴社で販売する製品

に関する違反の包括的なリストでもない。貴社には、これらの違反を調査し、原因を判断し、再発を防止し、

その他の違反を防止する責任がある。貴社が連邦法とFDAの規制の全ての要件に確実に従うことは貴社の

責任である。

この文書で指摘した違反と逸脱を即座に是正せよ。これらの違反と逸脱の即座の是正の不履行は、更なる

通知や制限・差し押さえ・禁止命令なしに、法的措置につながるかもしれない。このウォーニングレター内

の違反の未解決な状態は、他の連邦機関との契約を妨げるかもしれない。

上記の違反が解決されるまで、FDAは貴社の製造所の供給者または製造業者としての輸出証明の要求の承認

や新薬の申請やリストの補完の承認を保留する。我々は、貴社が是正処置を完了したことを確認するために

再査察を実施するかもしれない。

 

出典：https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/honest-globe-inc-597177-03152021

 

 

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■CMS603584■

ミシガン州の製造所の査察(2019/12/9～2019/12/18, 2020/2/13）でみつかった医薬品製造の重大なCGMP違反

について出された2021/3/18付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。

 

●指摘１

貴社は、医薬品の各ロットについて、出荷前に、各有効成分の同一性、濃度を含む、製品の最終規格に一致

するかの試験の判断を行うことを怠った。

＜指摘１詳細＞

貴社は、OTCの局所医薬品を、これに限らないが、各有効成分の同一性、濃度を含む適切な品質管理試験を

行うことなく出荷した。例えば、局所鎮痛薬(メンソール4%)の各有効成分について、同一性と有効性の試験

がリリース前に実施されていない。

試験は、貴社が製造した医薬品が化学及び微生物の規格を含む、使用目的に合わせて事前に定めた全ての

品質特性を満たすことを保証するのに絶対不可欠である。貴社は、貴社の医薬品の各ロットの試験を行って

いなかったので、貴社の医薬品が最終製品の規格を満たし、消費者に出荷するのに適しているかを知らない。

貴社は回答の中で、貴社の有効成分の同一性と有効性を試験する能力を持ったFDAに登録された試験機関と

試験を計画しているところであると述べた。

貴社が回答の中で提案した、限定的な試験についての正当な理由を提出しなかったので、貴社の回答は不十分

である。

この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ：

・ロットの処遇を判断する前に医薬品の各ロットを分析するために使用されている、試験方法を含む化学

　及び微生物の規格のリスト

・貴社の製品の中のバイオバーデンを復元することのできる微生物試験の方法、製品の使用目的に対して

　有害な微生物が有害かどうかの判断、投薬方法、患者(すなわち消費者)の個体数

　全ての試験方法の適合性は、実際の使用条件の下で検証されるべきである。

・最終的な出荷の前に、最終製品の規格への一致を保証するために、適格な方法を使って各ロットを試験

　するという約束

・アメリカに出荷され、この文書の日付において使用期限内の製品の全てのロットの品質を判断するために

　保管サンプルの全ての化学及び微生物試験を実施するためのアクションプランとタイムライン

・各ロットの保管サンプルの試験から得られた全ての結果のサマリ

　もしそれらの試験で、基準を満たさない品質の医薬品を明らかになった場合、顧客への通知や製品の回収

　のような迅速な是正処置をとれ。

 

●指摘２

貴社は、医薬品の各成分の同一性を検証するために少なくとも1つの試験を実施することを怠った。また

貴社は貴社の成分の供給者の分析試験の信頼性を定期的にバリデートし確証することも怠った。

＜指摘２詳細＞

貴社は、貴社のOTC及びホメオパシー医薬品の製造で使用されている各成分について、少なくとも１つの

同一性試験を実施することを怠った。査察中、貴社は、入荷した医薬品の成分の同一性試験も、分析証明書

(COA)で報告された供給者の試験結果の検証やバリデートもしなかったと述べた。

貴社は回答の中で、貴社の原材料の受入手順は、有効成分の同一性試験を含むように修正するつもりである

と述べた。また、今後貴社の製造所で受け入れられる全ての有効成の同一性試験を実施するために試験機関

と契約したとも述べた。

貴社の回答は不適切である。貴社は、貴社のOTC及びホメオパシー医薬品で使用される有効成分と添加物の

両方を含む全ての医薬品の成分の試験の不備に対処しなかった。さらに貴社の回答は、適切な間隔で

成分供給者の分析試験の信頼性を検証していない点にも対処していなかった。貴社は販売された全ての医薬品

の品質の不備の影響に対処しなかった。

この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ：

・貴社の全ての成分、容器、蓋の供給者が適格であり、原材料は適切な使用期限またはリテスト日が付与

　されているかどうかを判断するための原材料システムの包括的なレビュ

　レビュは、入荷した原材料の管理が、不適切な成分、容器、蓋の使用を防ぐのに適切かどうかも判断

　すべきである。

・製造での使用するために入荷した成分の各ロットの試験とリリースのために貴社が使用する化学及び

　微生物の品質管理の規格

・同一性、濃度、品質、純度の全ての規格への一致に関し、各成分のロットを貴社がいかに試験するつもり

　かの記述

　もし貴社が各成分の純度、濃度、品質の試験をする代わりに貴社の供給者のCOAの試験結果を受け入れる

　つもりなら、貴社が、初期のバリデーション(その後に定期的な再バリデーションが続く)を通じて、最初に

　これらの特性に関する供給者の試験結果の信頼性と整合性をいかに確認するつもりかを詳細に記述せよ。

　さらに、入荷した成分の各ロットについて、少なくとも１つの同一性試験を常に実施するという約束を

　含めよ。

・貴社の製品の製造で使用する成分の試験を実施する契約機関の適格性評価と監督に関する貴社の

　プログラムのサマリ

・各成分の製造業者のCOAの信頼性を評価するための、各成分の試験から得られた結果のサマリ

・適切に試験や管理がされていない成分を使って製造された、使用期限内にありアメリカ国内に販売された

　製品の全てのロットの回顧的なアセスメント

 

●指摘３

貴社は、適切な保管条件と使用期限を判断するために、医薬品の安定性を評価し、安定性試験結果を使用

するために設計され文書化された試験プログラムを制定することを怠った。

＜指摘３詳細＞

貴社は、貴社が製造したOTC鎮痛薬の3年の使用期限を裏付ける適切な安定性のデータを持っていない。

査察中、貴社は、貴社の安定性プログラムにおいて最終製品の目視・におい・pH確認を実施したという

エビデンスを提供した。しかし貴社は、ラベルに表示された3年の使用期間を通じて、貴社の医薬品の化学・

物理・微生物的特性が許容範囲にあることを証明することを怠った。従って、貴社の医薬品は使用期間を

通じてラベルに表示された内容を満たすことを適切に証明できない。

貴社は回答の中で、この製品の正当と認められる使用期間を決定するために顧客と一緒に取り組んでいる

最中であると述べた。また貴社は、貴社の改訂された安定性の手順で述べられた通りに、貴社の標準の

リアルタイムの安定性試験のタイムラインに基づいて製品を試験すると約束した。

貴社の回答は、販売されている医薬品がラベルに表示されている使用期限の終わりまで規格を満たすか

どうかを判断するために使用される安定性試験の結果を含んでいないので、貴社の回答を評価することが

できない。

この文書への回答の中で以下の情報を提供せよ：

・貴社の安定性プログラムの適格性を確実にするための、包括的なアセスメントと、是正処置・予防処置

　のアクションプラン

　貴社の改訂されたプログラムには、これに限定されないが以下のことを含むべきである：

　〇安定性を示す方法

　〇出荷が許可される前の、市販されている各医薬品の容器／施栓系内の安定性の研究

　〇宣伝されている使用期限が妥当かどうかを判断するために各製品の代表的なロットが毎年プログラムに

　　追加されるような継続的な安定性プログラム

　〇各工程（タイムポイント）で試験される特定の特性の詳細な定義

・貴社の改善された安定性プログラムについて述べた全ての手順

 

●未承認新薬と不正商標表示の違反

省略

 

●CGMPコンサルタント

我々が貴社で確認した違反の性質に基づき、我々は貴社がCGMP要件を満たす手伝いをするために21 CFR

211.34に規定されている適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。また我々は、適格なサードパ

ーティが貴社のCGMP遵守に関し貴社の全ての作業の包括的な監査を実施し、貴社の是正処置・予防処置

の効果を評価することを勧める。

貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣

には、継続的なCGMP順守を保証するために、全ての不備とシステムの欠陥を解決する責任が残る。

貴社で販売されている全ての医薬品は、FD&C Actの全ての要件に従わなければならない。

 

●結論

この文書で挙げた違反は、貴社の製造所に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、これらの違反

を調査し、原因を判断し、再発を防止し、その他の違反を防止する責任がある。

これらの違反と逸脱の即座の是正の不履行は、更なる通知や制限・差し押さえ・禁止命令なしに、法的措置

につながるかもしれない。

FD&C Actの違反への対処の不履行は、貴社の製造所の供給者または製造業者としての輸出証明の要求の承認や

新薬の申請やリストの補完の承認について、FDAが保留することにつながるかもしれない。我々は、貴社が

是正処置を完了したことを確認するために再査察を実施するかもしれない。

 

出典：https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/biolyte-laboratories-llc-603584-03182021

 

 

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まとめ

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いかがでしたでしょうか。

 

今回も、以下のような、指摘内容が見られました。

・適切な品質管理部門がない

・製造指図・記録の作成が不完全である

・工程の性能適格性評価を実施していない

・出荷前の試験が不十分である

・供給者の分析試験の信頼性を確認していない

・安定性モニタリングが不十分である

 

まとめて書くと驚くべき内容ですが、一部が該当するということはあるのではないでしょうか。

改正GMP省令で追加された内容にも当てはまる内容ですので、是非、自社の業務のチェックの参考にして

みていただければと思います。

 

☆次回は、6/15（火）に配信させていただきます。

 

 

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『ASTROM通信』担当　橋本奈央子