ASTROM通信バックナンバー
2021.11.01
【最近のウォーニングレター】ASTROM通信＜２２９号＞
～安全な医薬品の安定供給をご支援する～
こんにちは
ASTROM通信担当の橋本奈央子です。
今年も残すところあと2ヶ月となりましたが、いかがお過ごしでいらっしゃいますか。
さて、今回もFDA(米国食品医薬品局)から海外の製造所に出されたウォーニングレター2件
について見ていきたいと思います。
最後までお読みいただければ幸いです。
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最近のウォーニングレターの概要
注：文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言及び具体的な社名・品名等です。
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■#320-21-46■
FDAがOTC医薬品を製造しているトルコの製薬会社から2020年4月23日に提出された記録及び
情報をレビュし、医薬品製造の重大なCGMP違反について発した2021年5月13日付ウォーニング
レターには、下記の指摘事項があげられています。
●指摘１
貴社は出荷前に、医薬品の各ロットについて、各有効成分の同一性、濃度を含む最終製品
の規格に一致するという試験の判断をすることを怠った。
＜指摘１詳細＞
貴社は、XXをXX%含むXXのようなXX等のOTC医薬品をFDAのリストに載せている。 704(a)(4)に
基づいた我々の記録やその他の情報の提出要求に対する貴社の回答は、貴社がアメリカ向けに
出荷した医薬品の適切な最終製品試験を実施していないことを示していた。
貴社の回答文書の説明を受けるための2020年7月16日の電話会議と、2021年1月19日のフォロー
アップ電話会議中、貴社は、アメリカ市場向け製品の各ロットの出荷判定前に、有効成分XXの
同一性と濃度の試験を実施していないことを認めた。貴社は、回答の中で、製剤が安定して
いるのでこの試験が必要とされていないということも認めた。
704(a)(4)の要求により、我々は、貴社がいくつかのロットをアメリカ向けに出荷したことに
気付いた。
この文書への回答の中で、704(a)(4)の要求の前後にアメリカが輸入した全ての製品に関する
以下の情報を提供せよ：
・ロットの出荷判定前に製品の各ロットを分析するために使用される試験方法を含む、化学
及び微生物の規格
・この文書の日付時点で使用期限内にあるアメリカに出荷された製品の全てのロットの品質を
判断するために保管サンプルの化学及び微生物の全ての試験を実施するためのアクション
プランとタイムライン
・各ロットの保管サンプルの試験から得られた全ての結果のサマリ
もしそれらの試験で、医薬品が品質の基準を満たさないことが明らかになったら、顧客への
通知や製品の回収等の迅速な是正処置を行うこと。
・試験の業務、手順、方法、装置、文書、分析者の能力の包括的で独立したアセスメント
このレビュに基づき、貴社の試験のシステムを改善し、その効果を評価するための詳細な
計画を提出せ
よ。
●指摘２
貴社は、医薬品の各成分の同一性を検証するための試験を少なくとも1つ実施することを怠った。
貴社は、適切な間隔で、成分の供給者の分析試験の信頼性をバリデートし証明することも怠った。
＜指摘２詳細＞
貴社が提出した記録や情報は、貴社が同一性を判断するため、OTC医薬品を製造するために使用
される有効成分の入荷したロットを試験していることを示していなかった。さらに、貴社は、
適切なバリデーションを通して供給者の分析の信頼性を確認していなかったが、成分の供給者
の分析レポートに基づき、医薬品の製造に使用するために有効成分をリリースした。
例えば、成分の各ロットの同一性試験の情報に関する我々の最初の704(a)(4)の要求への回答
において、貴社はそれらの試験のエビデンスを提出しなかった。そのすぐ後の2021年1月19日
に行われた電話会議で、貴社は、入荷したXXの各ロットの同一性試験を実施していなかったが、
ベンダの分析証明書（CoA）を信頼していると述べた。同じ電話会議内で、我々はXXの供給者
の適格性を評価するために実施された試験を含む文書を要求した。この要求にこたえて、貴社
は2021年2月1日に、管理帳票、分析方法、XXに関するサードパーティの分析レポートを含む
文書を提出した。提出された文書は、ベンダの適格性を示し、貴社の有効成分XXの供給者の
信頼性を確証するために十分なエビデンスではない。
貴社がもし医薬品の製造に使用する前に各成分のロットの同一性を検証するために少なくとも
1つ試験を実施するならば、品質特性に関するベンダのCoAを信頼することができる。さらに、
貴社は、適切な初期のバリデーションと、その後の、適切な間隔での供給者の試験結果の検証
を通じて、供給者の分析の信頼性を実証すべきだった。
この文書への回答の中で、704(a)(4)の要求の前後にアメリカが輸入した全ての製品に関する
以下の情報を提供せよ：
・成分、容器、蓋の全ての供給者にそれぞれ適格性があり、原材料には適切な使用期限または
リテスト日が付与されているかどうかを判断するための原材料システムの包括的で独立した
レビュ
レビュでは、入荷した原材料の管理が、不適切な成分、容器、蓋の使用を防ぐのに適切で
あることも判断せよ。
・製造に使用するための成分の各入荷ロットを試験しリリースするために貴社が使用する
化学及び微生物の品質管理の規格
・各成分のロットが同一性、濃度、品質、純度に関する全ての適切な規格に一致することを
貴社がいかに試験するつもりかの記述
もし貴社が、濃度、品質、純度に関し、各成分のロットの試験をする代わりに供給者の
CoAの結果を受け入れるつもりなら、貴社が最初のバリデーションと定期的な再バリデー
ションを通じて供給者の分析結果の信頼性をいかに確実に確認するつもりかを明記せよ。
さらに、各入荷成分のロットについて少なくとも１つの特定の同一性試験を常に実施すると
いう約束を含めよ。
・各成分の製造業者から得られたCoAの信頼性を評価するための全ての成分の試験から得られた
結果のサマリ
このCoAのバリデーションプログラムを述べた貴社の標準操作手順を含めよ。
・貴社が製造した医薬品を試験する契約施設の適格性評価と監督に関する貴社のプログラムの
サマリ
・貴社のために原材料を製造する供給者の適切な選定を保証するための改善されたプログラム、
意図した使用目的のために供給者から供給された各原材料の品質等級の適合性、サプライ
チェインの継続的な監視、入荷したロットの適切な管理
●指摘３
貴社は、医薬品の安定性を評価するために設計された文書化された試験プログラムを制定し
それに従うことと、適切な保管条件と使用期限を決定するために安定性試験結果を使用する
ことを怠った。
＜指摘３詳細＞
貴社は、ラベルに表示された使用期間を通して、貴社の医薬品の化学的特性が許容可能な状態
であることを示すための適切な安定性のデータを提出しなかった。
例えば、704(a)(4)の要求に応じて提出されたXXに関する加速安定性データは、有効成分XXに
関する試験を含んでいなかった。従って、データは、医薬品の有効成分が有効期間を通して
安定していることを示していなかった。さらに、提供されたデータは、品質の悪い製品の
テストを含んでいなかった。2021年1月19日に行われた電話会議で貴社は、安定性の検証中に
XXに関する分析試験を実施してないと述べた。
適切な安定性のデータなしに、貴社は、製品に付与された有効期間を通じて、製品が、制定
された規格と予め定められた全ての品質の基準を満たすことを保証できない。
この文書への回答の中で、704(a)(4)の要求の前後にアメリカが輸入した全ての製品に関する
以下の情報を提供せよ：
・貴社の安定性プログラムの適切性を保証するための包括的で独立したアセスメントとCAPAの
計画
これに限定されないが、貴社の改善されたプログラムには以下のことを含むべきである：
〇安定性を示す方法
〇出荷許可前に、販売されたコンテナ密閉システム内の各製品の安定性の検証
〇保管期間が妥当か判断するために、各製品の代表的なロットが毎年プログラムに追加
されるような継続的な計画
〇各工程(タイムポイント)で試験される特定の特性の詳細な定義
・貴社の改善された安定性プログラムにおける、これら及びその他の要素を述べた全ての手順
●品質システム
貴社の品質システムは不十分である。CGMPの法律である21 CFR part210,211の要求を満たす
ために品質システムとリスクマネジメントアプローチを実装するための助けとして、FDAの
ガイダンス文書Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulationsを見よ。
●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で確認した違反の性質に基づき、我々は貴社がCGMP要件を満たす手伝いをするために
21 CFR 211.34に規定されている適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。また我々は、
貴社がFDAと共に貴社のコンプライアンス状態の解決を達成しようとする前に、適格なコンサル
タントが貴社のCGMP遵守に関し貴社の全ての作業の包括的な監査を実施し、貴社の是正処置・
予防処置の完了と効果を評価することを勧める。
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。
貴社の経営陣には、継続的なCGMP順守を保証するために、全ての不備とシステムの欠陥を解決
する責任が残る。
●結論
この文書で挙げた違反は、貴社の製品に関する違反の包括的なリストでもない。貴社には、
これらの違反を調査し、原因を判断し、再発を防止し、その他の違反を防止する責任がある。
FDAは貴社で製造された全ての医薬品について、製造、加工、包装、保管のために用いられて
いる方法と管理がFD&C Act 501(a)(2)(B)の意味の範囲内でCGMPを遵守していないので、
2021年3月29日に輸入警告措置66-40をとった。不良であるか、不正商標表示をしていると
思われる医薬品は、FD&C Act 21 U.S.C.381(a)(3)の801(a)(3)に従う物理的な試験がなければ、
引き留められるか輸入拒否がされるかもしれない。
違反が解決されたことを示すエビデンスがあり、当局が今後の輸入品がFD&C Actを遵守すると
いう信頼をするまで、貴社で製造された全ての医薬品は輸入警告リストに残る。基準に適合
していない状況に対処されたとFDAが認める前に査察を行うかもしれない。
全ての違反を速やかに是正せよ。全ての違反に完全に対応され、我々が貴社のCGMPの遵守を
確認するまで、FDAは貴社の製造業者としての新薬の申請やリストの補完の承認を保留する
だろう。我々は、貴社が全ての違反に対する是正処置を完了したことを確認するために再査察
を行うかもしれない。
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■#320-21-56■
FDAがOTC医薬品を製造しているマレーシアの製薬会社から2020年11月5日及びその後に提出
された記録及び情報をレビュし、医薬品製造の重大なCGMP違反について発した2021年9月13日付
ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
●指摘１
貴社は出荷前に、医薬品の各ロットについて、各有効成分の同一性、濃度を含む最終製品の
規格に一致するという試験の判断をすることを怠った。
＜指摘１詳細＞
貴社は、アメリカ市場向けのメンソールを含むOTC医薬品XXを製造していた。704(a)(4)に
基づく記録及びその他の情報に関する我々の要求に対する貴社の回答は、貴社がアメリカ向け
に輸出された全ての製品の適切な最終製品試験を実施していなかったことを示していた。
例えば、アメリカ国内への販売用製品のリリース規格とそれらを評価するために使用されて
いる試験方法に関する我々の提出要求に応じ、貴社は、有効成分メンソールの同一性と濃度
に関する適切な試験を実施していなかったことを示す貴社のOTC医薬品に関する分析証明書
(CoA)を提出した。貴社はその後の回答で、アメリカに輸出された最終製品の中のメンソール
に関する同一試験と分析試験を実施していなかったことを明確に追認した。
適切な試験をせずに、リリース前に貴社の医薬品のロットが適切な規格に従うことを裏付ける
科学的なエビデンスがない。
この文書への回答の中で、アメリカに輸入された全ての医薬品について、以下の回答を提出
せよ：
・出荷判定前の貴社医薬品の各ロットを分析するために用いられる試験方法も含めた、化学
及び微生物の規格のリスト
〇この文書の日付時点で使用期限内にあるアメリカに出荷された医薬品の全てロットの品質
を判断するために保管サンプルの化学及び微生物の試験を実施するアクションプランと
タイムライン
〇各ロットの保管サンプルの試験から得られた全ての結果のサマリ
もしそれらの試験が基準を満たさない品質を示した場合、顧客への通知や製品の回収の
ような迅速な是正処置を実施せよ。
・貴社の試験業務、手順、方法、装置、文書、分析者の能力の包括的で独立したアセスメント
このレビュに基づき、貴社の試験システムを改善し、効果を評価するための詳細な計画を
提出せよ。
●指摘２
貴社は、各成分のサンプルの同一性と、全ての適切な純度・濃度・品質に関する文書化された
規格に一致するのを試験することを怠った。
＜指摘２詳細＞
貴社が提供した記録と情報は、貴社のOTC医薬品を製造するために使用される有効成分の入荷
した各ロットの同一性を判断するために試験をしていることを示していなかった。
例えば、成分の各ロットに関する同一性試験の情報に関する我々の要求に対し、貴社は、
それらの試験のエビデンスを提出しなかった。XXを製造するために使用された入荷した
有効成分の同一性試験が実施されたかどうかをはっきりさせるための、我々の繰り返しの
リクエストに対する回答の中で、貴社はベンダから受け取ったCoAを提出し、入荷した
有効成分に関する同一性試験は実施されなかったと述べた。
704(a)(4)の要求の前後の、アメリカに輸入された全ての医薬品について、以下の回答を
提出せよ：
・成分、容器、蓋の全ての供給者が適格性を評価され、原材料に適切な使用期限または
リテスト日付が付与されているかどうかを判断するための、貴社の原材料システムの
包括的で独立したレビュ
レビュは、入荷した原材料の管理が、不適切な成分、容器、蓋の使用を避けるために
適切かどうかも判断すべきである。
・製造で使用するための成分の入荷した各ロットを試験しリリースするために貴社が使用
する化学及び微生物の品質管理の規格
・同一性、濃度、品質、純度に関する全ての適切な規格への一致について、貴社が各成分
のロットをいかに試験するつもりかの記述
もし、濃度、品質、純度に関し、各成分のロットを試験する代わりに供給者のCoAから
得られる結果を受け入れるつもりであれば、初期のバリデーションと定期的な再バリ
デーションを通じて供給者の試験結果の信頼性をいかに確実に証明するかを明記せよ。
さらに、入荷した成分の各ロットについて、少なくとも1つの特定の同一性試験を常に
実施するという約束を含めよ。
・各成分の製造業者から得られるCoAの信頼性を評価するための、全ての成分の試験から
得られる結果のサマリ
CoAのバリデーションプログラムを述べた貴社のSOPも提出せよ。
・貴社が製造した医薬品を試験する契約設備の適格性評価と監督に関する貴社のプログラム
のサマリ
●指摘３
貴社は、適切な安定性試験により裏付けられた使用期限に耐えることを保証することを
怠った。
＜指摘３詳細＞
貴社は、付与された使用期間を通じて、貴社の医薬品の化学的特性が許容できる状態のまま
であることを証明するために適切な安定性データを提供することを怠った。
例えば、全てのロットの安定性のリストと、全ての安定性試験のリストに関する我々の
704(a)(4)の要求に対する回答の中で、アメリカに出荷されたXXに関する有効期限を裏付ける
ために安定性データがないことを認めた。さらに、貴社は、2021年3月22日付のe-mailで、
“0ヶ月目のデータを収集することの管理”のみしていたと述べた。e-mailに添付された
安定性データの文書は、初期の試験結果のみを報告していて、貴社はその後の試験は保留に
されていたと述べた。
適切な安定性データがなく、貴社は医薬品に付与された有効期間を通じて、貴社の医薬品が
制定した規格と予め定めた全ての品質基準を満たすことを保証することができない。
この文書への回答の中で、アメリカに輸入された全ての医薬品について、以下の回答を提出
せよ：
・貴社の安定性プログラムの妥当性を保証するための、包括的で独立したアセスメントと
是正処置・予防処置
貴社の改善されたプログラムは、これに限定されないが以下のことを含むべきである。
〇分析試験及び微生物試験の方法を含む、安定性を示す方法
〇出荷許可前に、販売されたコンテナ密閉システム内の各製品の安定性の検証
〇保管期間が妥当か判断するために、各製品の代表的なロットが毎年プログラムに追加
されるような継続的な計画
〇各工程(タイムポイント)で試験される特定の特性の詳細な定義
・貴社の改善された安定性プログラムにおける、これら及びその他の要素を述べた全ての手順
●未承認の新薬と虚偽表示の違反
省略
●工程管理
貴社は、プロセスバリデーションのプロトコルを作成したり、貴社のXXや充填装置の適格性
評価を実施したりしなかった。貴社のバッチレコードは、製造工程の重要な手順の文書を
含んでいなかった。製造及び工程の管理に関して制定された手順がなくて、貴社は安定した
製造作業と一貫した製品品質を保証することはできない。
FDAのガイダンス文書であるProcess Validation : General Principles and Practices, for general principles and elements for process validationを見よ。
●品質システム
貴社の品質システムは不十分である。CGMPの法律である21 CFR part210,211の要求を満たす
ために品質システムとリスクマネジメントアプローチを実装するための助けとして、FDAの
ガイダンス文書Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulationsを見よ。
●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で確認した違反の性質に基づき、我々は貴社がCGMP要件を満たす手伝いをするため
に21 CFR 211.34に規定されている適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。また我々は、
貴社がFDAと共に貴社のコンプライアンス状態の解決を達成しようとする前に、適格なコンサル
タントが貴社のCGMP遵守に関し貴社の全ての作業の包括的な監査を実施し、貴社の是正処置・
予防処置の完了と効果を評価することを勧める。
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。
貴社の経営陣には、継続的なCGMP順守を保証するために、全ての不備とシステムの欠陥を解決
する責任が残る。
●結論
この文書で挙げた違反は、貴社の製品に関する違反の包括的なリストでもない。貴社には、
これらの違反を調査し、原因を判断し、再発を防止し、その他の違反を防止する責任がある。
FDAは貴社で製造された全ての医薬品について、製造、加工、包装、保管のために用いられて
いる方法と管理がFD&C Act 501(a)(2)(B)の意味の範囲内でCGMPを遵守していないので、
2021年5月7日に輸入警告措置66-40をとった。不良であるか、不正商標表示をしていると
思われる医薬品は、FD&C Act 21 U.S.C.381(a)(3)の801(a)(3)に従う物理的な試験がなければ、
引き留められるか輸入拒否がされるかもしれない。
違反が解決されたことを示すエビデンスがあり、当局が今後の輸入品がFD&C Actを遵守すると
いう信頼をするまで、貴社で製造された全ての医薬品は輸入警告リストに残る。基準に適合
していない状況に対処されたとFDAが認める前に査察を行うかもしれない。
全ての違反を速やかに是正せよ。全ての違反に完全に対応され、我々が貴社のCGMPの遵守を
確認するまで、FDAは貴社の製造業者としての新薬の申請やリストの補完の承認を保留する
だろう。我々は、貴社が全ての違反に対する是正処置を完了したことを確認するために再査察
を行うかもしれない。
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
まとめ
◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆◆
いかがでしたでしょうか。
2件とも、
・成分の試験が不十分
・出荷前の試験も不十分
・安定性管理が不十分
という指摘で、輸入警告措置がとられていました。
作る前も、作った後も、品質の管理が不十分となれば、輸入警告措置は当然かもしれません。
☆次回は、11/15（月）に配信させていただきます。
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『ASTROM通信』担当 橋本奈央子
